Plus de 200 virus peuvent infecter et provoquer des maladies chez les humains ; la plupart d’entre nous seront infectés par plusieurs maladies au cours de leur vie. Une rencontre avec un virus influence-t-elle la façon dont votre système immunitaire réagit à un autre ? Si oui, comment ? Est-ce que cela affaiblit vos défenses, les renforce ou a-t-il un autre impact ?
Ce sont des questions auxquelles des scientifiques de l’Université Rockefeller du Laboratoire de virologie et des maladies infectieuses, dirigé par Charles M. Rice, et du Laboratoire d’épigénétique et d’immunité de Weill Cornell Medicine, dirigé par Steven Z. Josefowicz, se sont associés pour répondre dans une nouvelle étude publiée dans le journal Immunité.
En analysant des souris qui avaient d’abord été infectées par le SRAS-CoV-2 puis par le virus de la grippe A, les scientifiques ont découvert que le fait de s’être remis du COVID avait un effet protecteur contre les pires effets de la grippe, et que cette réponse mnésique provenait d’un coin inattendu du système immunitaire.
Il s’est avéré que les changements épigénétiques dans les macrophages – des cellules immunitaires innées qui sont parmi les premiers à répondre à une menace – avaient développé une sorte de « mémoire » suite au COVID qui a permis à ces cellules de mieux se défendre contre un virus sans rapport. On a longtemps pensé que la mémoire immunologique était limitée aux cellules immunitaires adaptatives, même si des travaux récents ont remis en question ce dogme. Plus intriguant encore, ce dont les macrophages se souvenaient n’était pas propre à un virus en particulier.
Les résultats améliorent notre compréhension de la mémoire immunitaire innée et pourraient permettre aux chercheurs d’exploiter le phénomène de nouvelles manières pour créer des thérapies conférant une protection généralisée contre plusieurs virus.
« La mémoire immunitaire est essentielle pour lutter contre les maladies récurrentes causées par des agents pathogènes. Ce qui est passionnant dans notre étude, c’est que nous avons découvert une mémoire immunitaire antivirale largement efficace dans les macrophages suite à une infection par le SRAS-CoV-2, qui peut réduire la maladie causée par un virus complètement différent. « , déclare le premier auteur Alexander Lercher, chercheur postdoctoral au laboratoire.
« Une compréhension plus détaillée de ces mécanismes pourrait faciliter le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques couvrant une gamme de virus respiratoires », explique Rice.
« C’était tellement excitant de faire équipe avec Alex et Charlie et de se plonger dans les mécanismes épigénétiques codant pour cette mémoire antivirale générale », ajoute Josefowicz. « Les implications sont profondes. Si nous pouvons nous promener avec une immunité renforcée pendant des mois après une saison d’infections respiratoires, quelles sont les implications sur les tendances saisonnières de ces infections ? Dans quelle mesure la variance humaine – génétique et épigénétique – existe-t-elle dans ces voies ? «
Effet cascade
Lorsqu’un virus envahit le corps, des molécules de signalisation appelées cytokines demandent aux cellules immunitaires innées comme les macrophages de poursuivre et de consommer tout ce qui sonne leur alarme. Cette approche universelle est suivie d’une attaque ciblée de cellules immunitaires adaptatives telles que les cellules T, qui identifient un antigène spécifique du virus, adaptent leur attaque à son égard et s’en souviennent à long terme pour lutter contre les futures invasions du virus. même virus.
Cependant, les découvertes des deux dernières décennies montrent que les réponses immunitaires innées peuvent conduire à la mémoire cellulaire. Dans plusieurs études, par exemple, les chercheurs ont découvert que les personnes ayant reçu le vaccin vivant atténué Bacillus Calmette-Guérin, qui vise à protéger contre la tuberculose, provoquaient des réponses immunitaires innées à mémoire qui duraient des mois et offraient une protection contre des infections non liées.
Mais la manière dont se développe cette mémoire immunitaire largement efficace est peu comprise. En 2020, Lercher a commencé à étudier le phénomène en utilisant des virus largement circulants : le SRAS-CoV-2, alors pathogène mondial le plus dominant, et le virus de la grippe A, un fléau récurrent qui frappe l’humanité depuis la pandémie de 1918, lorsqu’il est passé des oiseaux aux humains, se propageant dans le monde et tuant des millions de personnes.
Basculer l’interrupteur sur les gènes
Lercher et ses collègues ont entrepris d’étudier les conséquences à long terme de l’infection passée par le SRAS-CoV-2 sur le système respiratoire. Ils ont concentré leur analyse sur les cellules des poumons et ont découvert que les macrophages alvéolaires, situés dans les voies respiratoires, acquéraient un nouveau programme épigénétique après l’infection. Plus précisément, ils ont découvert que la chromatine qui emballe les gènes était plus accessible autour des gènes antiviraux, ce qui les rendait « prêts à fonctionner » après la guérison du COVID.
Ces résultats ne se limitent pas aux souris. Lors de l’analyse d’échantillons provenant de personnes qui s’étaient remises d’un COVID léger, les chercheurs ont découvert des changements épigénétiques similaires dans les monocytes du sang, les cellules progénitrices des macrophages.
Le résultat de cette reprogrammation épigénétique est la mémoire des infections précédentes et une réponse immunitaire altérée aux infections futures.
Mémoire vive
Parce que les macrophages dans les poumons des souris récupérées par COVID avaient acquis une mémoire immunitaire innée antivirale imprimée sur leur chromatine, ils pourraient combattre avec plus de succès la maladie causée par un nouvel envahisseur viral. Par rapport aux souris naïves, elles présentaient moins de symptômes de la grippe A, tels qu’une perte de poids importante ou des réponses inflammatoires dérégulées, et des taux de mortalité plus faibles.
« Le fait que l’ARN viral à lui seul semble être capable de déclencher la mémoire dans les macrophages pose les bases de l’indépendance de cette mémoire envers les antigènes », explique Lercher. « Ils reconnaissent un modèle partagé par de nombreux virus, contrairement à un antigène spécifique du virus. »
Les chercheurs l’ont confirmé en exposant des souris à une imitation synthétique d’un virus à ARN et ont trouvé des réponses de mémoire similaires à celles observées après l’infection par le SRAS-CoV-2.
Fait intéressant, lorsqu’il s’agissait de lutter contre l’infection grippale secondaire, les macrophages adaptés à la mémoire ont surpassé les cellules T adaptatives. « Ce sont réellement les macrophages qui conduisent cette réponse », explique Lercher.
Enfin, pour tester la mémoire des macrophages, les chercheurs les ont extraits de souris récupérées, les ont transférés à des souris naïves, puis ont infecté ces souris avec le virus de la grippe A. Ainsi, si les macrophages récupérés étaient à la hauteur de la tâche, les souris receveuses devraient développer une maladie moins grave en cas d’infection par la grippe A.
Ils l’étaient. « Les souris naïves dotées de macrophages récupérés implantés ont mieux résisté à la grippe que les souris implantées de macrophages naïfs », explique Lercher.
Préparation à une pandémie
À l’avenir, les chercheurs souhaitent identifier quels sont les facteurs critiques pour l’établissement de la mémoire immunitaire innée. « Dans un monde idéal, nous trouverions un ou quelques facteurs conduisant à cette formation de mémoire dans les macrophages et autres cellules innées, puis nous l’exploiterions pour développer des thérapies offrant une large protection contre de nombreux virus », explique Rice.
Cette approche pourrait être particulièrement utile face à une éventuelle pandémie. « S’il y avait un nouvel agent pathogène émergent à l’horizon, par exemple, ce serait bien de disposer d’un traitement qui renforcerait votre immunité antivirale générale pendant environ un mois », explique Lercher. « C’est encore très loin et il reste encore beaucoup de recherches à faire, mais je pense que cela pourrait être possible un jour. »
