Les maladies chroniques comme le diabète de type 2 et les troubles inflammatoires ont un impact énorme sur l’humanité. Elles constituent l’une des principales causes de morbidité et de décès dans le monde, sont physiquement et économiquement éprouvantes et le nombre de personnes atteintes de ces maladies est en augmentation.
Traiter les maladies chroniques s’est révélé difficile car il n’existe pas une cause simple, comme une simple mutation génétique, qu’un traitement pourrait cibler. C’est du moins ce que pensent les scientifiques.
Cependant, les recherches menées par Richard Young, membre du Whitehead Institute, et ses collègues, publiées dans la revue Cellule le 27 novembre, révèle que de nombreuses maladies chroniques ont un dénominateur commun qui pourrait être à l’origine de leur dysfonctionnement : une mobilité réduite des protéines.
Cela signifie qu’environ la moitié de toutes les protéines actives dans les cellules ralentissent leur mouvement lorsque les cellules sont dans un état de maladie chronique, réduisant ainsi leurs fonctions. Les découvertes des chercheurs suggèrent que la mobilité des protéines pourrait être un élément essentiel de la diminution de la fonction cellulaire dans les maladies chroniques, ce qui en fait une cible thérapeutique prometteuse.
Dans cet article, Young et ses collègues de son laboratoire, dont la postdoc Alessandra Dall’Agnese, les étudiants diplômés Shannon Moreno et Ming Zheng, et le chercheur Tong Ihn Lee, décrivent leur découverte de ce défaut de mobilité courant, qu’ils appellent protéoléthargie ; expliquer les causes du défaut et comment il entraîne un dysfonctionnement des cellules ; et proposer une nouvelle hypothèse thérapeutique pour traiter les maladies chroniques.
« Je suis enthousiasmé par ce que ce travail pourrait signifier pour les patients », déclare Dall’Agnese. « J’espère que cela mènera à une nouvelle classe de médicaments qui rétablissent la mobilité des protéines, ce qui pourrait aider les personnes atteintes de nombreuses maladies différentes qui ont toutes ce mécanisme comme dénominateur commun. »
« Ce travail était le fruit d’un effort collaboratif et interdisciplinaire réunissant des biologistes, des physiciens, des chimistes, des informaticiens et des médecins scientifiques », explique Lee.
« La combinaison de cette expertise est une force du laboratoire Young. Étudier le problème sous différents points de vue nous a vraiment aidés à réfléchir à la manière dont ce mécanisme pourrait fonctionner et à la manière dont il pourrait changer notre compréhension de la pathologie des maladies chroniques. »
Les retards des navetteurs provoquent des arrêts de travail dans la cellule
Comment les protéines se déplaçant plus lentement dans une cellule conduisent-elles à un dysfonctionnement cellulaire étendu et important ? Dall’Agnese explique que chaque cellule est comme une petite ville, avec des protéines comme travailleuses qui font fonctionner tout. Les protéines doivent circuler dans un trafic dense dans la cellule, se déplaçant de leur lieu de création à leur lieu de travail.
Plus leurs déplacements sont rapides, plus ils accomplissent de travail. Imaginez maintenant une ville qui commence à connaître des embouteillages sur toutes les routes. Les magasins n’ouvrent pas à l’heure, les courses sont bloquées dans les transports, les réunions sont reportées. En fait, toutes les opérations dans la ville sont ralenties.
Le ralentissement des opérations dans les cellules connaissant une mobilité protéique réduite suit une progression similaire. Normalement, la plupart des protéines parcourent la cellule et heurtent d’autres molécules jusqu’à ce qu’elles localisent la molécule avec laquelle elles travaillent ou sur laquelle elles agissent. Plus une protéine se déplace lentement, moins elle atteindra d’autres molécules et moins elle aura de chances d’accomplir son travail.
Young et ses collègues ont découvert que de tels ralentissements des protéines entraînaient des réductions mesurables de la production fonctionnelle des protéines. Lorsque de nombreuses protéines ne parviennent pas à accomplir leur travail à temps, les cellules commencent à rencontrer divers problèmes, comme c’est le cas dans les maladies chroniques.
Découvrir le problème de la mobilité des protéines
Young et ses collègues ont d’abord soupçonné que les cellules touchées par une maladie chronique pourraient avoir un problème de mobilité protéique après avoir observé des changements dans le comportement du récepteur de l’insuline, une protéine de signalisation qui réagit à la présence d’insuline et amène les cellules à absorber le sucre du sang.
Chez les personnes atteintes de diabète, les cellules deviennent moins sensibles à l’insuline – un état appelé résistance à l’insuline –, ce qui entraîne une trop grande quantité de sucre dans le sang.
Dans une recherche publiée sur les récepteurs de l’insuline dans Communications naturelles en 2022, Young et ses collègues ont rapporté que la mobilité des récepteurs de l’insuline pourrait être pertinente pour le diabète.
Sachant que de nombreuses fonctions cellulaires sont altérées dans le diabète, les chercheurs ont envisagé la possibilité qu’une mobilité protéique altérée puisse affecter d’une manière ou d’une autre de nombreuses protéines dans les cellules.
Pour tester cette hypothèse, ils ont étudié des protéines impliquées dans un large éventail de fonctions cellulaires, notamment MED1, une protéine impliquée dans l’expression des gènes ; HP1α, une protéine impliquée dans l’inactivation des gènes ; FIB1, une protéine impliquée dans la production des ribosomes ; et SRSF2, une protéine impliquée dans l’épissage de l’ARN messager.
Ils ont utilisé le suivi d’une molécule unique et d’autres méthodes pour mesurer la manière dont chacune de ces protéines se déplace dans les cellules saines et dans les cellules malades. Toutes les protéines sauf une présentaient une mobilité réduite (environ 20 à 35 %) dans les cellules malades.
« Je suis ravi que nous ayons pu transférer les connaissances et la méthodologie basées sur la physique, qui sont couramment utilisées pour comprendre les processus d’une seule molécule comme la transcription des gènes dans les cellules normales, à un contexte pathologique et montrer qu’elles peuvent être utilisées pour découvrir des phénomènes inattendus. mécanismes de la maladie », explique Zheng.
« Ce travail montre comment la marche aléatoire des protéines dans les cellules est liée à la pathologie de la maladie. »
Moreno est d’accord et ajoute : « À l’école, on nous apprend à prendre en compte les changements dans la structure des protéines ou les séquences d’ADN lorsque nous recherchons les causes d’une maladie, mais nous avons démontré que ce ne sont pas les seuls facteurs contributifs. Si l’on considère uniquement une image statique d’une protéine ou d’une cellule, on passe à côté de découvrir ces changements qui n’apparaissent que lorsque les molécules sont en mouvement.
Je ne peux pas traverser la cellule, je suis tout attaché en ce moment
Ensuite, les chercheurs devaient déterminer la cause du ralentissement des protéines. Ils soupçonnaient que le défaut était dû à une augmentation dans les cellules du niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), des molécules très susceptibles d’interférer avec d’autres molécules et leurs réactions chimiques.
De nombreux types de déclencheurs associés aux maladies chroniques, tels que des niveaux plus élevés de sucre ou de graisse, certaines toxines et des signaux inflammatoires, entraînent une augmentation des ROS, également connue sous le nom d’augmentation du stress oxydatif.
Les chercheurs ont mesuré à nouveau la mobilité des protéines, dans des cellules présentant des niveaux élevés de ROS et qui n’étaient pas autrement malades, et ont constaté des défauts de mobilité comparables, ce qui suggère que le stress oxydatif était à l’origine du défaut de mobilité des protéines.
La dernière partie du puzzle était de savoir pourquoi certaines protéines, mais pas toutes, ralentissent en présence de ROS. SRSF2 était la seule des protéines qui n’était pas affectée par les expériences, et elle présentait une nette différence par rapport aux autres : sa surface ne contenait pas de cystéines, un acide aminé constitutif de nombreuses protéines.
Les cystéines sont particulièrement sensibles aux interférences des ROS, car cela les amènera à se lier à d’autres cystéines. Lorsque cette liaison se produit entre deux molécules protéiques, elle les ralentit car les deux protéines ne peuvent pas se déplacer à travers la cellule aussi rapidement que l’une ou l’autre protéine seule.
Environ la moitié des protéines de nos cellules contiennent des cystéines de surface, de sorte que ce défaut de mobilité d’une protéine unique peut avoir un impact sur de nombreuses voies cellulaires différentes. Cela est logique si l’on considère la diversité des dysfonctionnements qui apparaissent dans les cellules des personnes atteintes de maladies chroniques : dysfonctionnements de la signalisation cellulaire, des processus métaboliques, de l’expression et du silençage des gènes, et bien plus encore.
Tous ces processus reposent sur le fonctionnement efficace des protéines, notamment des diverses protéines étudiées par les chercheurs.
Young et ses collègues ont réalisé plusieurs expériences pour confirmer que la diminution de la mobilité des protéines diminue en fait la fonction d’une protéine. Par exemple, ils ont découvert que lorsqu’un récepteur d’insuline subit une mobilité réduite, il agit moins efficacement sur IRS1, une molécule à laquelle il ajoute généralement un groupe phosphate.
De la compréhension d’un mécanisme au traitement d’une maladie
Découvrir qu’une diminution de la mobilité des protéines en présence de stress oxydatif pourrait être à l’origine de nombreux symptômes de maladies chroniques offre la possibilité de développer des thérapies pour sauver la mobilité des protéines.
Au cours de leurs expériences, les chercheurs ont traité les cellules avec un médicament antioxydant appelé N-acétylcystéine, un médicament qui réduit les ROS, et ont constaté que cela rétablissait partiellement la mobilité des protéines.
Les chercheurs poursuivent divers suivis de ces travaux, notamment la recherche de médicaments capables de réduire les ROS de manière sûre et efficace et de restaurer la mobilité des protéines. Ils ont développé un test qui peut être utilisé pour tester des médicaments afin de voir s’ils rétablissent la mobilité des protéines en comparant l’effet de chaque médicament sur un biomarqueur simple contenant des cystéines de surface à celui sans.
Ils étudient également d’autres maladies pouvant impliquer la mobilité des protéines et explorent le rôle de la mobilité réduite des protéines dans le vieillissement.
« La biologie complexe des maladies chroniques a rendu difficile la formulation d’hypothèses thérapeutiques efficaces », explique Young, également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology.
« La découverte que divers stimuli associés à la maladie induisent tous une caractéristique commune, la protéoléthargie, et que cette caractéristique pourrait contribuer à une grande partie de la dérégulation que nous observons dans les maladies chroniques, est quelque chose qui, je l’espère, changera véritablement la donne pour le développement de médicaments qui travailler sur tout le spectre des maladies chroniques.
