Une étude préclinique menée par des chercheurs de Mass Eye and Ear a montré qu’une nouvelle thérapie basée sur l’ARNm pourrait prévenir la cécité et les cicatrices dues à une vitréorétinopathie proliférative (PVR) suite à une réparation d’un décollement de la rétine ou à une lésion traumatique de l’œil. Il n’existe actuellement aucun traitement contre la RVP autre que la chirurgie, qui elle-même comporte un risque élevé de provoquer ou d’exacerber la RVP.
Leurs résultats, publiés dans Médecine translationnelle scientifiquemontrent la promesse que les thérapies basées sur l’ARNm pourraient un jour offrir aux patients atteints de RVP et d’autres affections rétiniennes.
« Cette thérapie est la première à administrer des traitements à base d’ARNm à l’intérieur de l’œil », a déclaré l’auteur co-correspondant de l’étude Leo A. Kim, MD, Ph.D., titulaire de la chaire d’ophtalmologie Monte J. Wallace sur la rétine au Massachusetts Eye and Oreille.
« Nous avons été agréablement surpris de pouvoir même utiliser cette approche à l’intérieur de l’œil sans provoquer d’inflammation excessive. Nous espérons que ces premières découvertes pourront ouvrir la voie à de nouvelles options de traitement pour la RVP et d’autres maladies oculaires. »
Le PVR est un tissu cicatriciel qui se forme à l’intérieur de l’œil, généralement après un traumatisme oculaire, et qui peut se contracter et détacher la rétine. C’est cette réponse pathologique du tissu cicatriciel, plutôt que la blessure oculaire elle-même, qui peut conduire à la cécité.
Dans l’article, les chercheurs détaillent les études précliniques utilisant l’ARNm comme agent thérapeutique pour les yeux. L’ARN messager, ou ARNm, est un élément essentiel de chaque cellule du corps.
Les cellules copient le code des gènes en morceaux d’ARN et ces ARN agissent comme des messagers qui transportent le code génétique vers les ribosomes, qui l’utilisent pour créer des protéines. Les brins d’ARNm peuvent coder pour n’importe quelle protéine, même celles qui ne font pas partie du génome de la cellule.
Lorsqu’elle est introduite dans les cellules, la machinerie cellulaire transforme ces ARNm en protéines. Les protéines constituent la structure de la cellule et l’aident à remplir ses fonctions. Ils peuvent également activer ou désactiver d’autres gènes.
Dans l’étude, l’équipe de recherche a utilisé des modèles cellulaires, tissulaires et précliniques de vitréorétinopathie proliférative et de croissance anormale des vaisseaux sanguins pour montrer que les thérapies à base d’ARNm peuvent être utilisées en toute sécurité dans l’œil.
Les chercheurs ont développé et étudié l’efficacité de divers ARNm codant pour des protéines liées à la formation du tissu cicatriciel afin de déterminer lesquels pourraient être utiles à des fins thérapeutiques. Pour développer un traitement contre la RVP, les chercheurs ont ciblé une protéine appelée RUNX1 qui régule l’expression d’un gène qui transforme les cellules oculaires en tissu cicatriciel.
Plus tôt dans leur carrière, Kim et l’auteur co-correspondant de l’étude, Joseph Arboleda-Velasquez, MD, Ph.D., ont découvert que RUNX1 était impliqué dans deux processus observés dans plusieurs maladies de la rétine : la formation de vaisseaux sanguins anormaux, appelés angiogenèse aberrante, et tissu cicatriciel ou fibrose. Dans le cas de la RVP et d’autres maladies, le gène régulé par RUNX1 est surexprimé dans l’œil, provoquant la croissance de tissus cicatriciels et de vaisseaux sanguins anormaux.
Les enquêteurs pensaient initialement que cibler RUNX1 était la meilleure approche, mais les technologies actuelles étaient limitées. L’ARNm est principalement utilisé pour augmenter l’expression des protéines, alors que le problème dans le PVR était un RUNX1 excessif.
Une idée clé pour le développement de cette nouvelle thérapie expérimentale était l’idée de créer une molécule qui piégerait RUNX1 et inhiberait sa fonction – une stratégie connue sous le nom d’inhibiteur dominant négatif en biologie. Ces molécules négatives dominantes sont puissantes et leurs effets ne peuvent pas être facilement compensés par les cellules.
Ils ont opté pour un ARNm appelé RUNX1-Trap, qui maintient RUNX1 dans le cytoplasme d’une cellule, l’empêchant de pénétrer dans le noyau et activant le gène qui transforme les cellules en tissu cicatriciel. Ils ont constaté que dans les cellules dérivées de patients dans une culture en laboratoire, dans un modèle animal et dans les tissus de patients en laboratoire, le traitement des cellules avec cet ARNm aidait à arrêter le développement de tissus cicatriciels et de vaisseaux sanguins anormaux.
Les chercheurs considèrent cette étude comme une preuve de concept suggérant que l’approche ARNm pourrait être utile pour le PVR et d’autres maladies oculaires. Les limites de l’étude incluent le fait que les expériences portaient sur des modèles cellulaires et précliniques. Cette approche n’a pas été testée sur des sujets humains.
La technologie elle-même peut avoir certaines limites, car l’ARNm ne reste pas très longtemps dans la cellule pour fabriquer des protéines. Ainsi, les chercheurs ne savent pas combien de temps les effets d’un traitement peuvent durer ou si un patient peut avoir besoin de plusieurs doses sur des semaines ou des mois pour que le traitement prévienne efficacement la RVP.
Les chercheurs étudient actuellement des moyens de prolonger la demi-vie de l’ARNm afin qu’il puisse durer plus longtemps et de déterminer le moment optimal du traitement pour garantir que l’ARNm pénètre dans l’œil au bon moment. Étant donné que RUNX1 est actif dans d’autres maladies, les chercheurs espèrent également appliquer leur système d’ARNm et leur thérapie RUNX1-Trap pour traiter d’autres affections rétiniennes telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge et la rétinopathie diabétique.
« Nous pensons que cibler RUNX1 pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour les affections menaçant la vue », a déclaré Arboleda-Velasquez, scientifique associé à Mass Eye and Ear.
« La même idée consistant à fabriquer des molécules dominantes négatives produites à l’aide de l’ARNm pourrait aboutir à la génération de traitements potentiellement efficaces pour d’autres affections, élargissant ainsi considérablement les utilisations potentielles de l’ARNm », a ajouté Arboleda-Velasquez.
Le co-premier auteur de l’étude, William P. Miller, Ph.D., chercheur postdoctoral au département d’ophtalmologie de Mass Eye and Ear et de la Harvard Medical School, a noté : « Ce travail est le résultat d’efforts substantiels mis en avant par notre équipe, englobant plusieurs experts dans plusieurs domaines différents. Il démontre de nouvelles applications de la technologie de l’ARNm en ophtalmologie et a également des implications pour d’autres aspects de la médecine.
