Une équipe de recherche dirigée par le professeur agrégé Makoto Ikeya au Département d’application clinique de l’Université de Kyoto a développé une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour la fibrodysplasie Ossificans Progressiva (FOP) – un trouble génétique rare et sévèrement désactivé (MSCS) dérivé de la rapamycine induite par des cellules pliripotent (MSC). Le document est publié dans la revue JBMR Plus.
La FOP est causée par des mutations du gène ACVR1, entraînant une signalisation hyperactive de la protéine morphogénétique osseuse (BMP). Cette dérégulation conduit à l’ossification hétérotopique (HO), un processus pathologique dans lequel les tissus mous tels que les muscles, les tendons et les ligaments se transforment progressivement en os.
Même les blessures ou les infections mineures peuvent déclencher HO, ce qui entraîne finalement une fusion articulaire et une immobilité sévère. Actuellement, il n’y a pas de traitements approuvés qui peuvent effectivement empêcher ou inverser cette condition débilitante.
Dans les travaux précédents, l’équipe a démontré que les MSC dérivées de cellules IPS ont conçu pour produire ACVR2B-FC – un récepteur de leurre qui se lie et neutralise les ligands BMP excès – pourrait réduire le HO chez les souris du modèle FOP. Cependant, le bénéfice thérapeutique a été limité par la clairance rapide des cellules transplantées par le système immunitaire de l’hôte, ce qui a limité la production soutenue de la protéine thérapeutique.
Pour surmonter cette limitation, les chercheurs ont introduit la rapamycine à faible dose, un immunosuppresseur largement utilisé en médecine de transplantation. La rapamycine a été sélectionnée non seulement pour sa capacité à moduler les réponses immunitaires, mais aussi parce que l’équipe avait précédemment montré qu’il supprime la formation anormale du cartilage et la signalisation BMP dans les cellules dérivées du FOP. Cette double fonctionnalité en a fait un candidat idéal pour soutenir la survie et la fonction des CSM conçues.
L’étude a révélé que la rapamycine seule pourrait réduire le HO, mais sa combinaison avec les MSC productrices de FC ACVR2B a amélioré les résultats thérapeutiques significativement. Cette double approche a effectivement réduit le HO primaire et récurrent dans le modèle de la souris, avec des souris présentant des améliorations des performances motrices, mesurées par les tests Rotarod et tapis roulant.
Une analyse plus approfondie a révélé que la rapamycine a étendu la survie des cellules transplantées en réduisant l’inflammation et en supprimant les cytokines immunitaires. Cette survie prolongée a permis une production soutenue d’ACVR2B-FC, confirmée par des niveaux élevés de fragments de FC dans le sang. L’analyse histologique a également montré une réduction de la formation osseuse et du cartilage, soutenant davantage l’efficacité du traitement.
Ces résultats suggèrent que la combinaison de la thérapie par cellules souches avec une immunosuppression ciblée peut surmonter les barrières immunitaires et améliorer les résultats thérapeutiques dans les maladies génétiques telles que la FOP. Cette étude est parmi les premières à démontrer que l’immunomodulation peut améliorer l’efficacité des thérapies sur les cellules souches d’ingénierie, informant potentiellement les traitements futurs pour d’autres conditions impliquant une réparation anormale des tissus, un rejet immunitaire ou une inflammation chronique.
