Une équipe de l’UC San Francisco et de Gladstone Institutes a développé de nouveaux candidats à la drogue qui montrent une grande promesse contre le virus qui provoque Covid-19 et potentiellement d’autres coronavirus qui pourraient provoquer de futures pandémies.
Lors des tests précliniques, les composés ont mieux fonctionné que Paxlovid contre le virus SARS-COV-2 et le virus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), qui provoque périodiquement des épidémies mortelles dans le monde.
« En trois ans, nous avons déménagé aussi vite qu’une entreprise pharmaceutique aurait, du début à la fin, du développement de candidats en médicaments contre un pathogène totalement nouveau », a déclaré Charles Craik, Ph.D., professeur de chimie pharmaceutique et auteur de la co-corrés Avancées scientifiques.
« Ces composés pourraient inhiber les coronavirus en général, nous donnant une longueur d’avance contre la prochaine pandémie », a déclaré Craik. « Nous devons les faire traverser la ligne d’arrivée et les essais cliniques. »
Les travaux ont été financés par une subvention de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) pour se préparer à la prochaine épidémie de coronavirus – travaillant que les sociétés pharmaceutiques ont largement abandonné. Mais la subvention à l’UCSF a depuis été résiliée par les National Institutes of Health (NIH) et les candidats aux médicaments antiviraux du groupe sont confrontés à un avenir incertain.
La découverte est sortie du centre antiviral de découverte antiviraux de l’UCSF (AVIDD) Center for Pathogènes of Pandemic Concern, qui est l’un des neuf centres que Niaid a créés en 2022 pour renforcer la préparation pandémique du pays.
Des candidats virtuels au médicament du monde réel
Le groupe de recherche sur le coronavirus de l’Institut quantitatif de l’UCSF (QBI) Coronavirus Biosciences Institute (QBI) a été fondé en 2020 par le directeur de QBI, Nevan Krogan, Ph.D. Il a réuni 800 scientifiques de plus de 40 institutions à travers le monde.
De ce groupe, il a rassemblé des centaines de scientifiques de 43 laboratoires à travers l’UCSF, les instituts Gladstone et un large éventail d’institutions nationales et internationales, y compris l’École de médecine ICAHN du mont Sinai, Northwestern University, le Massachusetts Institute of Technology (MIT), l’Université de Toronto, l’Université de l’Alberta, le collège universitaire, Institut Pasteur et d’autres.
« Covid a été notre réveil pour appliquer toutes nos ressources et savoir-faire vers de nouvelles thérapies et une future préparation pandémique », a déclaré Krogan, professeur de pharmacologie cellulaire et moléculaire de l’UCSF, co-auteur de l’article, et un expert de premier plan en biologie des maladies infectieuses.
Pour le projet qui a conduit les nouveaux candidats au SAR-COV-2, Craik, qui avait de l’expérience dans la conception de médicaments contre le VIH, s’est associé aux laboratoires de l’UCSF de Brian Shoichet, Ph.D.; Adam Renslo, Ph.D.; Kliment Verba, Ph.D.; et Krogan, ainsi que Melanie Ott, MD, Ph.D. (Instituts Gladstone).
Le groupe s’est concentré sur la principale protéase (MPro), un type d’enzyme qui divise les protéines en morceaux plus petits comme une paire de ciseaux moléculaires. SARS-COV-2 utilise mPro Pour couper les protéines virales en parties utilisables, que le virus utilise ensuite pour reproduire dans les cellules humaines. Les protéases virales ont souvent été la cible des tentatives de fabrication de médicaments antiviraux, notamment pour le VIH.
Le programme d’amarrage moléculaire de Shoichet, un système virtuel pour tester comment différentes molécules interagissent avec les protéines, a aidé l’équipe à identifier quelques dizaines de structures moléculaires, sur des millions, qui ont légèrement bloqué M.Pro—Un point de départ pour développer des candidats en médicaments réels.
Le laboratoire de Renslo a ensuite synthétisé des centaines de nouvelles molécules basées sur les molécules virtuelles, auquel le laboratoire Craik a testé contre MPro en laboratoire. Tyler Detomasi, Ph.D., chercheur post-doctoral dans le laboratoire Craik, a montré que deux molécules nommées AVI-4516 et AVI-4773 s’étaient liées au MPro site actif. Ces molécules étaient un ajustement parfait pour mPro. Heureusement, ni l’un ni l’autre ne bloquaient les protéases humaines, qui sont importantes pour la santé humaine.
« Ce fut notre pause chanceuse et nous a donné des molécules très spéciales », a déclaré Craik. « Ils ne réagissent que lorsqu’ils sont déjà à l’intérieur de cette protéase virale, mais pas à aucune de nos propres protéases humaines, nous donnant l’espoir qu’ils pourraient avoir des effets secondaires minimaux chez les gens. »
Une nouvelle génération d’antiviraux efficaces
Avec une confiance croissante que AVI-4516 et AVI-4773 ont si efficacement bloqué MProOtt, un virologue, les a testés contre le SARS-CoV-2 vivant, d’abord dans les boîtes de Pétri puis chez la souris. OTT avait testé des centaines de candidats à la drogue contre SARS-CoV-2 à ce stade.
« Il est très difficile de lutter contre les virus en général, sans parler de SARS-CoV-2, mais ces nouveaux composés étaient parmi les meilleurs, sinon les meilleurs, que nous ayons jamais vues, en termes d’élimination de l’infection », a déclaré Ott, qui est un auteur de co-correspondant du journal.
Les deux candidats médicamenteux semblaient prometteurs comme des thérapies par la maladie. Ils ont fortement bloqué leur cible; Ils ont voyagé efficacement à travers le corps, garantissant qu’ils atteignirent leur cible; Et, au moins chez les souris, ils semblaient en sécurité.
Dans une expérience de suivi alléchante, une version optimisée supplémentaire des molécules a effectivement bloqué les variantes de SAR-COV-2 comme Delta, ainsi que MERS, un coronavirus connexe qui continue de provoquer des épidémies petites mais mortelles dans le monde. L’équipe estime que leurs candidats au médicament, une fois que les essais cliniques pour démontrer la sécurité chez l’homme pourraient être gardés « sur l’étagère » prêts à combattre la pandémie suivante causée par un coronavirus.
« Ces composés sont faciles à modifier et devraient être faciles à fabriquer », a déclaré Renslo. « AVIDD nous a permis de découvrir de nouveaux contre-mesures importantes pour une classe importante d’agents pathogènes viraux. Il est essentiel que nous voyions ce projet aux études cliniques pour nous assurer que nous sommes mieux préparés pour la prochaine pandémie. »
