Une nouvelle méthode de laboratoire développée par des chercheurs du Columbia University Vacelos College of Physicians and Surgeons peut désormais aider les médecins à diagnostiquer plus rapidement les patients suspectés de troubles génétiques du système immunitaire, dont beaucoup ont été piégés dans les limbes diagnostiques depuis des années.
Les chercheurs, qui ont publié leurs résultats le 20 juin Cellulea appliqué la méthode à une rare erreur innée de l’immunité appelée syndrome activé-pi3kδ (APD), et a trouvé des dizaines de variations génétiques supplémentaires qui pourraient provoquer le syndrome.
« Nos résultats donnent aux médecins une ressource qui peut les aider à diagnostiquer et à traiter rapidement les patients et à éviter les tests encombrants et les longues odyssés de diagnostic qui retardent le traitement », explique Benjamin Izar, le chef de l’étude, le professeur de médecine agrégée de Vivian et Seymour Milstein.
« Pour les patients APDS, un diagnostic rapide est particulièrement critique car il existe une thérapie de précision efficace approuvée par la FDA disponible », ajoute Zachary Walsh, un MD / Ph.D. Étudiant dans le laboratoire Izar qui a mené une grande partie de la recherche.
Les résultats ont un impact en temps réel sur la vie des patients. Guidé par les résultats de cette étude, un patient a reçu un diagnostic d’APD, ce qui provoque un large éventail de problèmes de santé, notamment des infections, des maladies auto-immunes et un risque accru pour certains cancers à un jeune âge. Ce patient reçoit maintenant la thérapie de précision, un médicament appelé leniolisib, qui cible la protéine fonctionnant aberrante.
« Et nous pensons qu’il y a plus de patients à trouver », explique Izar.
Sur la base du succès avec les APD, les chercheurs en Columbia, ainsi que les collègues Joshua Milner et Dusan Bogunovic du Département de pédiatrie de Columbia, cherchent maintenant à appliquer leur méthode à d’autres maladies, à commencer par d’autres troubles immunitaires rares.
« Il y a tellement de maladies que nous pourrions faire pour cela, et j’espère que ce n’est que la pointe de l’iceberg », explique Walsh.
Le problème des tests génétiques ambigus en médecine
Les méthodes développées par l’équipe Columbia ont été conçues pour découvrir des variantes génétiques qui provoquent des APD, une maladie génétique causée par des changements spécifiques dans l’un ou l’autre des deux gènes qui sont vitaux pour la fonction des cellules immunitaires.
Les patients sont diagnostiqués avec des APD lorsque les tests génétiques révèlent des variantes connues de l’APDS, ce qui rend les patients éligibles au leniolisib, le seul traitement ciblé pour les APD.
Mais les tests génétiques ne sont pas toujours clairs. Pour chaque variante connue pour provoquer des APD, il existe des centaines de variantes de signification incertaine, ou VUS, qui n’ont pas été classées.
« Le problème est que nous ne savons pas si un VUS est pertinent pour l’état de la personne ou le reflète simplement des différences normales d’une personne à une autre », explique Izar. « Ils posent un défi majeur et créent une ambiguïté sur ce qu’il faut faire avec les individus affectés. »
Les nouvelles méthodes aident à soulever l’incertitude génétique
Pour accélérer l’évaluation fonctionnelle de VUSS dans APD, les chercheurs de Columbia ont utilisé un éditeur de base CRISPR pour faire des milliers de mutations dans les gènes APDS, puis ont mesuré l’impact de chacun de ces changements génétiques sur des cellules T humaines saines en laboratoire. Les variantes qui ont provoqué des changements liées aux APD dans les cellules T ont été classées comme gain de fonction, et une nouvelle observation clinique peut permettre à leur classification de pathogène.
« Ce qui a rendu notre étude si puissante, c’est notre capacité à créer des milliers de variantes dans les gènes, qu’ils aient déjà été rencontrés chez les patients », explique Walsh. « En classant de manière proactive des variantes, avant même qu’ils ne se trouvent chez les patients, nous espérons que nous pourrons sortir avant le problème VUS. »
« Au-delà des troubles rares, ces méthodes pourraient inaugurer une époque du projet du génome humain version 2, où nous décrivons non seulement si une variante existe ou non, mais commençant à comprendre si une telle variation génétique, seule ou en combinaison, a un impact sur un phénotype donné », explique Izar.
Les APD peuvent être plus courants que nous ne le pensions
On pense que seulement quelques centaines d’Américains ont des APD, mais sur la base d’une recherche de centaines de milliers de génomes, la nouvelle étude suggère que les APD pourraient être des amplitudes d’ordre plus courantes qu’on estime précédemment, affectant peut-être un sur 10 000 Américains.
Les chercheurs ont trouvé des variantes de gain de fonction potentielles dans environ un des 5 000 Américains du programme de médecine de précision nous tous, qui a séquencé les génomes de plus de 630 000 Américains. Certaines personnes qui portaient les variantes présentaient des signes et symptômes conformes aux APD enregistrés dans leurs dossiers de santé mais n’avaient pas été diagnostiqués avec le syndrome.
« Ces personnes peuvent avoir des symptômes plus légers mais pourraient potentiellement bénéficier du nouveau traitement ciblé », explique Izar. « Les médecins doivent être plus conscients des signes et symptômes du syndrome afin que davantage de patients puissent subir des tests génétiques et être diagnostiqués. »
« Ces résultats suggèrent également que beaucoup de maladies génétiques ultrarares ou rares peuvent ne pas être aussi rares que nous le pensons », explique Walsh. « Le cadre que nous avons développé pour les APD pourrait être appliqué à de nombreuses autres maladies, rares et plus courants, pour identifier des variantes plus pathogènes et plus de patients, et avoir une meilleure idée de la véritable prévalence de ces maladies. »
