Méthadone

Introduction

Les traitements de substitution opiacée par buprénorphine et méthadone ont été commercialisés en France, officiellement et dans le cadre d'AMM, dans le milieu des années 90. Les bénéfices de ces médicaments ne sont plus à démontrer.

La littérature française et internationale (1) apporte de nombreuses preuves de leur efficacité :

- Sur la réduction de la mortalité (réduction d'un facteur 4 du risque de décès),
- Sur la réduction des pratiques d'injection,
- Sur la réduction de la criminalité,
- Sur les coûts sanitaires et sociaux générés par l'usage de drogues illicites...

Si la mise en place d'un traitement par la buprénorphine ne nécessite pas de précautions particulières, ce qui est probablement une des raisons qui puisse expliquer le choix d'en faire un traitement de première intention que peut prescrire tout médecin généraliste (en France en l'occurrence), il n'en est pas de même pour l'initiation d'un traitement par la méthadone.
Lorsque les précautions d'usage sont respectées, le traitement se révèle efficace et sûr. Néanmoins, cette molécule est un opiacé puissant qui peut exposer à un risque accru de mortalité si certaines règles ne sont pas respectées, notamment au cours des premiers jours de traitement. L'objectif de cet article est de rappeler les règles qui doivent entourer la mise en place et le suivi d'un traitement par la méthadone, dans le but d'améliorer le rapport bénéfices-risques et de faciliter l'adhésion au traitement par l'usager lui-même.

1. Quelques données d’ordre pharmacologique (2)

Les recommandations pratiques quant à la prescription de méthadone sont le résultat de ce qui a été observé lors des études cliniques et dans les données de pharmacovigilance.
L’instauration et le suivi du traitement doivent être guidés par des connaissances pharmacologiques et cliniques. Le tableau (ci-dessus) reprend quelques-unes des propriétés de la méthadone.

La longue demi-vie de 24 à 36h de la méthadone assure au patient une imprégnation continue en opiacé tout au long du nycthémère. L’absence d’effet euphorisant est la conséquence d’un pic plasmatique atteint dans les 2 à 4 heures après la prise quelle que soit la voie d’administration. C’est à ce moment que les éventuels signes de sédation pourront être observés, indiquant un surdosage. Le graphique suivant permet d’illustrer ces notions de pharmacocinétique.

Le steady-state est un paramètre revêtant une importance particulière. Avec la méthadone, un équilibre des taux sanguins est atteint en 4 à 5 jours et peut être plus long pour certains patients. Après chaque adaptation de la posologie, il faudra donc attendre 4 à 5 jours pour atteindre l’équilibre sanguin à la nouvelle posologie (3).

A partir de la connaissance de ces éléments, les recommandations issues de la littérature et de l’expérience identifient plusieurs phases dans la mise en place et le suivi d’un traitement de substitution par la méthadone.

2. Les différentes phases du traitement

On peut identifier 3 phases distinctes qui selon les auteurs peuvent être qualifiées différemment (initiale, précoce, induction, équilibration…).

Dans cet article, elles seront distinguées selon les objectifs poursuivis.

Objectifs

Cette phase a pour objectif de supprimer les signes cliniques objectifs de manque tels que la mydriase, les réflexes tendineux augmentés, le larmoiement, les rhinorrhées, la pilo-érection et les douleurs liées au sevrage opiacé. Elle doit être la plus courte possible (2 à 3 jours), pour ne pas disqualifier le traitement, mais c’est également le moment où le risque d’overdose est le plus important.

Pour un patient déjà sous MSO (buprénorphine ou méthadone) et donc sans signes de manque, la surveillance dès la première prise doit être renforcée dans les premières heures.

Posologie

Plusieurs auteurs (4) préconisent de ne pas dépasser 40 mg lors de la première prise. Cette posologie présente l’avantage d’un bon rapport bénéfice/risque permettant la suppression des premiers signes de manque tout en évitant au maximum les risques d’overdose.

Mais, si la tolérance est faible ou difficile à évaluer (ce qui est souvent le cas), il peut être plus prudent de commencer avec une prise de 30 mg.

Précautions

- Il n’y a pas de relation spécifique entre la consommation d’une quantité donnée d’opiacés (héroïne, codéine, buprénorphine…) et la posologie de méthadone dont le patient aura besoin.

- Le fait qu’un patient déclare qu’il a déjà pris 60 mg de méthadone ne signifie pas que ce sera la posologie quotidienne pour lui. En effet, une prise isolée et une prise répétée toutes les 24 heures n’ont pas les mêmes conséquences sur les taux sanguins (cf. steady-state).

« Commencer bas et augmenter doucement » doit donc être une règle absolue.

Objectifs

L’objectif de cette seconde phase est de s’orienter vers une adaptation plus fine de la posologie de méthadone afin de supprimer les symptômes subjectifs de manque tels que l’anxiété, la fatigue, l’irritabilité, les troubles du sommeil, le réveil précoce, les tendances dépressives et notamment le craving qui peut être considéré comme un des signes résiduels et persistant du manque. Un craving persistant peut conduire à des prises hors soin d’opiacés, d’alcool ou de benzodiazépines. Cette deuxième phase peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines.

Adaptation de la posologie

La posologie initiale instaurée, les adaptations doivent ensuite être effectuées de manière progressive et espacée en tenant compte des symptômes relatés par le patient.

Du fait du steady-state, il est recommandé de ne pas augmenter de plus de 5 à 10 mg/j durant la première semaine, et en tout cas, pas plus de 20 mg/j par semaine.

Chaque augmentation devra amener à rechercher, 2 à 4 heures après la prise, la présence d’une forte sédation qui signifierait alors une posologie trop importante et ce, lors des jours qui suivent l’adaptation de posologie.

La survenue de ces signes et le risque d’overdose sont les plus élevés à partir du 4ème - 5ème jour, au moment où les concentrations plasmatiques sont les plus fortes.

Les prises connues ou suspectées de benzodiazépines et/ou d’alcool nécessitent également une vigilance accrue dans les heures suivant la prise.

2.3.1. Qu’est-ce qu’une posologie adéquate ?

L’adaptation de la posologie pose la question de la définition d’une posologie adéquate de méthadone. Cette dernière permet (doit permettre) chez la plupart des patients d’arrêter la consommation parallèle d’opiacés.

Les recommandations internationales (britanniques (5), canadiennes (6)…) préconisent une fourchette de posologies comprises entre 80 et 120 mg/j. Lors de la conférence de consensus de 2004 et dans les mentions légales du chlorhydrate de méthadone, AP-HP, les posologies d’entretien recommandées sont comprises entre 60 et 100 mg/j. Néanmoins, dans diverses études dont celle publiée en 2006 par J. Trafton (7) menée sur 222 vétérans américains, les posologies ayant permis l’arrêt de la consommation parallèle d’opiacés se sont échelonnées entre 1,5 mg/j et 191,2 mg/j.
Cette fourchette beaucoup plus large est liée à l’existence de nombreux facteurs influençant la posologie adéquate.

2.3.2. Facteurs influençant la posologie (8)

Dans un article publié précédemment dans LE FLYER n°12, plusieurs facteurs pouvant avoir un impact sur la posologie adéquate de méthadone ont été mis en avant.

Il est indispensable de préciser que ces seuls critères ne doivent pas guider une augmentation ou une diminution de la posologie. Le niveau de dépendance et de tolérance aux opiacés est sans conteste le paramètre qui doit être considéré comme le plus important. Il est conditionné par de nombreux autres critères tels que l’opiacé consommé, l’âge du début de la consommation, sa durée, la voie d’administration…

Ces multiples paramètres incitent, lors de l’adaptation posologique, à la recherche d’une posologie sûre et efficace. Les symptômes relatés par le patient sont les éléments centraux sur lesquels le clinicien doit se baser dans le cadre de la recherche de la posologie adéquate de méthadone

2.3.3. La nécessité d’une posologie adaptée à chaque patient

La posologie adéquate est spécifique à chaque patient et peut s’échelonner selon une fourchette extrêmement large. Dans ce contexte, la question des posologies « hautes » ou « basses » n’est pas pertinente et il convient de parler de dosage adéquat, adapté individuellement en fonction des symptômes cliniques du patient.

Néanmoins, différentes études (9,10) ont établi une corrélation entre posologie de méthadone, taux de rétention et résultats des analyses urinaires.

De même, il a été montré que des posologies inférieures à 60 mg sont associées à une moindre compliance au traitement et à des prises régulières d’héroïne.

Pour un même patient, la posologie peut varier à tout moment au cours du traitement. Elle doit s’adapter à la hausse comme à la baisse suivant un ensemble de facteurs environnementaux pouvant avoir un impact (activité professionnelle, stress, grossesse, coprescriptions…).
En aucun cas, la posologie atteinte à l’issue de la phase de stabilisation ne doit être considérée comme figée et définitive.

2.3.4. En résumé sur l’adaptation de la posologie

Les données issues de la littérature concordent sur le respect de la règle : « Commencer bas et augmenter doucement ». La posologie initiale doit se situer aux alentours de 30 à 40 mg/j et sera ensuite adaptée par pallier de 10 mg/j toutes les 1 à 2 semaines. Le tableau suivant réalisé par Peter Tenore offre un bon exemple de protocole de mise en place du traitement.

3. Eléments de surveillance

3.1. Mesure de la méthadonémie

Il n’existe pas de recommandation autour d’une posologie maximale de méthadone. Il est noté dans les mentions légales une posologie d’entretien allant de 60 mg/j à 100 mg/j, un dosage plus élevé pouvant être nécessaire. Cependant, on peut s’interroger sur l’augmentation de la posologie et son impact quant à un accroissement du risque d’overdose. Plusieurs auteurs insistent sur le fait qu’une augmentation de la posologie de méthadone est inoffensive, pour peu que les augmentations soit suffisamment progressives et espacées.

En cas de doute, il est intéressant de réaliser une méthadonémie qui permettra d’appuyer une adaptation de la posologie. Les marges thérapeutiques généralement retrouvées dans la littérature évoquent des seuils compris entre 400 ng/ml et 800 ng/ml. Le graphique suivant illustre cette notion de seuil thérapeutique.

C’est à nouveau le niveau de dépendance propre à chaque individu qui fera que, pour certains, des concentrations plasmatiques basses peuvent suffire et que, pour d’autres, le taux sanguin de méthadone doit être plus élevé. La mesure de la méthadonémie ne peut donc en aucun cas de substituer à une recherche de posologie adéquate guidée par la situation clinique du patient (18).

L’évaluation de la concentration plasmatique en méthadone a pour intérêt cependant de permettre d’identifier d’éventuels métaboliseurs rapides pour lesquels la nécessité d’une biprise peut être évoquée lorsque la monoprise ne tient pas 24h. Idéalement, le prélèvement doit se faire juste avant la prise quotidienne (pour avoir la méthadonémie résiduelle) et éventuellement 3 heures après pour avoir la méthadonémie au pic (intéressant pour identifier les métaboliseurs rapides, si valeur au pic et 2 fois > à taux résiduel)

3.2. Evaluation de l’allongement de l’intervalle QT

Le potentiel d’allongement de l’espace QT par les opiacés, et en particulier la méthadone, est connu depuis des décennies. Pour autant, sans que l’on comprenne toujours pourquoi, il fait l’objet de nombreuses publications et communications qui n’apportent pas grand-chose au clinicien, hormis une peur du traitement potentiellement néfaste pour l’accès au traitement d’usagers pour lesquels il est indispensable. Les augmentations de posologie au-delà de 100 mg/j sont inoffensives du point de vue du risque d’overdose si elles sont suffisamment progressives et espacées. Cependant, il convient d’être prudent quant au risque d’allongement de l’intervalle QT à partir d’une posologie de 120 mg/j. En effet, il est recommandé dans ce cas de réaliser un bilan électrolytique et un ECG afin d’éviter tout risque de torsades de pointe et ce, dans différents cas de figure parfaitement bien définis par les mentions légales et le cadre d’utilisation de la méthadone revues par l’ANSM en 2005.

Un QT long devra faire poser la question des facteurs d’allongement de l’espace QT (prise de cocaïne, d’alcool, traitement connu pour allonger l’intervalle QT…).

La recherche d’une hypokaliémie, facteur connu et souvent non évalué (la pratique des ECG est entrée dans les moeurs de nombreux cliniciens alors que le bilan electrolytique l’est beaucoup moins), devrait être généralisée.

La bi-prise peut être préconisée afin d’aplanir la cinétique au pic, au moment où le risque d’allongement de l’intervalle QT est maximal.

En cas d’allongement de l’espace QT imputable à la méthadone sans autre facteur associé, un changement de traitement devra être envisagé (buprénorphine par exemple) en maintenant un suivi par ECG.

Les règles de précaution énoncées dans cet article sont la conséquence de ce qui a pu être observé dans les études cliniques. L’adaptation posologique doit être réalisée en fonction de chaque patient sur la base de l’évaluation clinique. Il n’y a, par ailleurs, aucun risque à s’orienter vers des posologies élevées, pour peu que les augmentations soient suffisamment progressives et espacées et que quelques mesures de qualité soient adoptées, comme celles prises dans d’autres suivis médicaux. Dans le cadre de l’adaptation posologique, la meilleure balance bénéfice-risque doit être recherchée. La mesure de la méthadonémie, sans se substituer à la clinique, présente un intérêt d’ordre pratique pour aider à la décision ou pouridentifier d’éventuels métaboliseurs rapides.

Enfin, Jean-Jacques Deglon rappelle que « l’existence d’un usage continu d’opiacé est une indication absolue à augmenter la posologie de méthadone »19, si c’est le projet du patient d’arrêter la prise d’opiacés illicites. En cas de doute quant à un possible sous-dosage, plusieurs auteurs tels que Marc Reisinger20 insistent sur la possibilité d’un test thérapeutique : une augmentation de la posologie est à même d’aider à prouver la responsabilité d’un sous dosage en MSO dans la survenue des difficultés du patient (alcoolisations régulières, prises de benzodiazépines etc…) (21).

Conflits d’intérêt : Les auteurs n’ont bénéficié d’aucune rémunération de la firme qui commercialise la méthadone en France pour la rédaction de cet article, ni de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, détentrice des AMM.

1. ANAES, FFA. Conférence de consensus des 23 et 24 juin 2004 : Stratégies thérapeutiques pour les personnes dépendantes des opiacés : place des traitements de substitution. HAS [en ligne] 2004.
2. Leavitt S. Methadone dosing and safety in the treatment of opioid addiction. Addiction treatment forum [en ligne]. Sept. 2003.
3. Caplehorn J.R, Drummer O.H. Fatal methadone toxicity : signs and circumstances, and the role of benzodiazepines. Aust N Z J Publ Health 26 : 358-62; discussion 362-3.
4. Tenore P. Clinical concepts – Guidance on Optimal Methadone dosing. Volume XII-2, spring 2003.
5. Royal college of general practicioners. Guidance for the use of substitute prescribing in the treatment of opioid dependence in primary care. 1st edition [en ligne] 2011.
6. The college of physicians & surgeons of Ontaria. Methadone Maintenance Treatment : Program Standards and Clinical Guidelines. 4th edition [en ligne]. Feb 2011.
7. Trafton J, Minkel J, Humphreys K. Determining Effective Methadone Doses for Individual Opioid-Dependent Patients. PLOS Medicine [en ligne] 2006 ; 3(3).
8. Gerbaud C. Posologie adequate de methadone. Le Flyer 2003 ; (12).
9. Capelhorn J.R.M, Bell J, Kleinbaum D.G, Gebski V.J. Methadone dose and heroin using during maintenance treatment. Addiction 88, 1993;119-124.
10. Kritz et al. Opioid dependence as a chronic disease: the interrelationships between length of stay, methadone dose, and ageon treatment outcome at an urban opioid treatment program. J Addict Dis. 2009;28(1):53-6.

11. Bartolo K. Les interactions médicamenteuses. Programme de formation méthadone.
12. Chin B. EAP et al. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone. Clin Pharmacokinet. 2002 ; 41(14) : 1153-1193.
13. Gerbaud C. Poids, posologie et taux sanguins de méthadone. Le Flyer 2002 ; (9).
14. Maremmani I, Zolesi O, Aglietti M. et al. Methadone Dose and retention during treatment of heroin addicts with Axis I Psychiatric comorbidity. J Addict Dis. 2000 ; 19(2):29-41.
15. Sarz Maxwell. Correclation between hepatitis C serostatus and methadone dose requirement in 1,163 methadonemaintained patients. Heroin Add & Rel Clin Probl 202 ; 4(2) : 5-10 Research report.
16. Okrulhica L, Klempova D. Hepatitis C infected patients and higher doses of methadone. Heroin Add & Rel Clin Probl 2000; 2(2):57-58.
17. Lubrano S et al. Is craving for alcohol and heroin related to low methadone dosages in methadone maintained patients ? Heroin Add & Rel Clin Probl. 2002;4(2): 11-18.
18. L. Okruhlica, F. Devinsk, J. Valentova, D. Klempova. Does therapeutic threshold of methadone concentration in plasma exist ? Heroin Add & Rel Clin Probl 2002 ; 4(1) :29-36.
19. Deglon JJ. Importance d’un dosage de méthadone individuellement adapté pour un suivi efficace des héroïnomanes polytoxicomanes. THS 3 Nice, 15/11/1997.
20. Marc Reisinger. Traitements de substitution, traitements interminables. Revue THS, juin 2000, p. 387-389.
21. Le comité de la rédaction. Editorial. Le Flyer. 2004 ; (17).