L’arrivée du Paxlovid en décembre 2021 a marqué un autre tournant dans la pandémie de COVID-19 : un antiviral efficace qui a depuis traité avec succès des millions de personnes. Mais comme de nombreux antiviraux avant lui, les scientifiques savent qu’à un moment donné, Paxlovid risque de perdre une certaine efficacité en raison de la résistance aux médicaments. Les chercheurs qui s’efforcent de garder une longueur d’avance sur ces menaces émergentes ont désormais identifié une toute nouvelle façon de traiter les infections par le SRAS-CoV-2 – des travaux qui pourraient avoir des implications encore plus larges.
En effet, une nouvelle étude du laboratoire Tuschl introduit une preuve de concept pour une nouvelle classe d’antiviraux qui ciblerait un type d’enzyme essentiel non seulement au SRAS, mais aussi à de nombreux virus à ARN, dont Ebola et la dengue, ainsi que virus à ADN à réplication cytosolique, y compris les virus Pox. Les résultats pourraient ouvrir la voie à une réponse plus rapide et plus robuste aux futures pandémies.
« Personne n’a encore trouvé le moyen d’inhiber cette enzyme », déclare Thomas Tuschl, professeur FM Al Akl et Margaret Al Akl à Rockefeller. « Notre travail établit les enzymes cap méthyl transférase comme cibles thérapeutiques et ouvre la porte à de nombreux autres développements antiviraux contre des agents pathogènes que nous n’avions jusqu’à présent que des outils limités pour combattre. »
La recherche est publiée dans la revue Nature.
Une nouvelle voie à suivre
De nombreux virus à ARN se développent en modifiant leurs coiffes d’ARN, des structures spécialisées qui stabilisent l’ARN viral, améliorent sa traduction et imitent l’ARNm de l’hôte pour échapper aux défenses immunitaires. Le coiffage de l’ARN repose sur des enzymes appelées méthyltransférases, ce qui en fait une cible tentante pour les thérapies antivirales.
Mais la plupart des antiviraux, y compris Paxlovid, se concentrent plutôt sur la perturbation des protéases, une classe différente d’enzymes virales qui décomposent les protéines, en grande partie parce que ces enzymes étaient auparavant ciblées et empêchaient la propagation du virus.
« L’inhibition de la méthyltransférase est nécessaire à l’aide d’un substrat d’ARN non conventionnel, ce qui ajoute un nouveau défi à la découverte de médicaments », explique Tuschl.
Pour Tuschl, un expert en ARN dont les travaux ont déjà conduit à plusieurs thérapies à base d’ARN pour le traitement de troubles génétiques, ce n’était pas vraiment une complication. Et après avoir restructuré son laboratoire pendant la pandémie pour se concentrer sur la découverte de médicaments antiviraux, Tuschl s’est rendu compte qu’il y avait des avantages évidents à regarder au-delà des inhibiteurs de protéase.
Tuschl soupçonnait que les virus seraient moins susceptibles d’éviter une thérapie combinée ciblant simultanément deux enzymes virales non liées, comme un inhibiteur de protéase aux côtés d’un inhibiteur de méthyltransférase. Il s’est également rendu compte que les médicaments ciblant la méthyltransférase virale, dont la structure est distincte de celle de l’enzyme humaine, seraient hautement sélectifs et n’altéreraient pas la fonction de l’enzyme humaine.
À la recherche d’une molécule capable d’inhiber la méthyltransférase NSP14 du SRAS-CoV-2, son équipe a examiné 430 000 composés au début de la pandémie au Fisher Drug Discovery Resource Center de l’université et a découvert un petit nombre de composés qui ont inhibé la cape virale méthyltransférase NSP14, un enzyme multifonctionnelle avec activité méthyltransférase.
Ces composés ont ensuite subi un processus de développement chimique approfondi pour créer des candidats médicaments optimisés en partenariat avec le Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute. Les composés présentant une inhibition biochimique améliorée ont ensuite été soumis à des tests cellulaires menés par des chercheurs dirigés par Charles M. Rice, qui dirige le laboratoire de virologie et des maladies infectieuses de Rockefeller.
Enfin, des collègues du Center for Discovery and Innovation du New Jersey ont ensuite testé le composé chez des souris dans des conditions de sécurité BL3 et ont démontré qu’il pouvait traiter le COVID-19 au même titre que Paxlovid. Tuschl et ses collègues ont également démontré que le traitement restait efficace même si le virus muté en réponse à celui-ci, et qu’il existait une synergie lorsqu’il était associé à des inhibiteurs de protéase.
« Même isolé, un virus aurait du mal à échapper à ce composé », explique Tuschl. « Mais en combinant une thérapie avec un inhibiteur de protéase, la fuite serait presque impossible. »
Retour aux sources
Les résultats valident non seulement les méthyltransférases virales en tant que cible thérapeutique prometteuse, mais suggèrent également que l’inhibiteur particulier de Tuschl aurait des effets secondaires minimes.
« Le mécanisme par lequel le médicament agit est unique », note-t-il.
En fait, le composé profite des caractéristiques structurelles uniques de la méthyltransférase virale nécessitant également la présence du produit de réaction du donneur de méthyle SAM, ce qui signifie que le composé du laboratoire cible sélectivement le virus sans perturber les processus humains.
« Nous ne sommes pas prêts à tester le composé chez l’homme », prévient Tuschl. Un candidat clinique idéal doit améliorer sa stabilité, sa biodisponibilité et une série d’autres propriétés pharmacologiques qui restent à optimiser à long terme. « Nous sommes un laboratoire universitaire. Pour cela, nous aurions besoin d’un partenaire industriel. »
Dans l’immédiat, le laboratoire Tuschl étend ses travaux à l’exploration des inhibiteurs du RSV, des flavivirus, comme la dengue et le Zika, ainsi que du mpox et même des infections fongiques, qui partagent tous une vulnérabilité enzymatique similaire.
« Ce travail ouvre la porte au ciblage de nombreux agents pathogènes », dit-il. « C’est une nouvelle opportunité de se préparer aux futures pandémies. »
