De nouvelles recherches suggèrent qu’une molécule cérébrale manquante pourrait être la clé pour comprendre – et potentiellement traiter – les circuits neuronaux défectueux observés dans le syndrome de Down. Selon les chercheurs, la restauration de cette molécule, appelée pléiotrophine, pourrait améliorer la fonction cérébrale des personnes atteintes du syndrome de Down et d’autres maladies neurologiques, même à l’âge adulte.
L’étude est publiée dans la revue Rapports de cellules.
Ashley N. Brandebura, chercheur à la faculté de médecine de l’Université de Virginie qui faisait partie de l’équipe de recherche au Salk Institute for Biological Studies, a qualifié ces résultats de pas en avant prometteur.
« Cette étude est vraiment passionnante car elle sert de preuve de concept selon laquelle nous pouvons cibler les astrocytes, un type de cellule du cerveau spécialisé dans la sécrétion de molécules modulatrices des synapses, pour recâbler les circuits cérébraux à l’âge adulte », a déclaré Brandebura.
« C’est encore loin d’être utilisé chez l’homme, mais cela nous donne l’espoir que les molécules sécrétées pourront être délivrées avec des thérapies géniques efficaces ou potentiellement des infusions de protéines pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome de Down. »
Après avoir terminé son travail postdoctoral à Salk, Brandebura a rejoint UVA Health, où elle poursuit ses recherches au sein de l’UVA Brain Institute, du département de neurosciences de l’École de médecine et du Centre d’immunologie cérébrale et gliale.
L’étude Salk a reçu le soutien de l’Initiative Chan Zuckerberg et de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux des National Institutes of Health.
Bien que l’approche reste loin d’être utilisée en clinique, l’administration de pléiotrophine a amélioré la fonction cérébrale chez les souris adultes longtemps après la formation complète du cerveau, ce qui suggère que la méthode pourrait être plus efficace que les efforts antérieurs qui nécessitaient une intervention précisément programmée pendant la grossesse.
Comprendre le syndrome de Down
Le syndrome de Down est la cause génétique la plus courante de déficience intellectuelle, touchant environ un bébé sur 640 né aux États-Unis chaque année, selon les Centers for Disease Control and Prevention.
Cette maladie résulte d’une erreur de division cellulaire au cours du développement et peut entraîner des retards de développement, une hyperactivité, une durée de vie plus courte et un risque plus élevé de malformations cardiaques, de troubles thyroïdiens et de problèmes d’audition ou de vision.
Au Salk Institute, Nicola J. Allen a dirigé une équipe cherchant à mieux comprendre les causes biologiques du syndrome de Down. Les chercheurs ont examiné des souris de laboratoire qui modélisent la maladie, à la recherche de protéines cellulaires altérées dans leur cerveau.
Ils ont identifié la pléiotrophine comme un candidat clé car elle apparaît à des niveaux très élevés au cours des étapes critiques du développement cérébral et joue un rôle essentiel dans la formation des synapses – les connexions entre les cellules cérébrales – ainsi que dans le développement des axones et des dendrites, émetteurs et récepteurs de signaux nerveux. Les niveaux de cette protéine sont toutefois réduits dans le syndrome de Down.
Pour tester si la restauration de la pléiotrophine pourrait améliorer la fonction cérébrale, les chercheurs ont utilisé des virus modifiés, appelés vecteurs viraux, pour la transmettre directement aux cellules. Bien que les virus soient généralement liés à la maladie, les scientifiques peuvent les concevoir pour qu’ils transportent une cargaison thérapeutique.
En supprimant les composants nocifs du virus et en insérant de la pléiotrophine, l’équipe a transformé le virus évidé en un système de transmission ciblé.
Les chercheurs ont découvert que l’administration de pléiotrophine à des cellules cérébrales clés, appelées astrocytes, produisait des bénéfices significatifs. Ils comprenaient l’augmentation du nombre de synapses dans l’hippocampe – le centre d’apprentissage et de mémoire du cerveau – et l’augmentation de la « plasticité » neuronale, la capacité du cerveau à former et à ajuster les connexions essentielles à l’apprentissage et à la mémoire.
Au-delà du syndrome de Down
Bien que les résultats soient prometteurs, les chercheurs soulignent qu’il est peu probable que la pléiotrophine soit la seule cause des problèmes de circuits cérébraux associés au syndrome de Down. Ils affirment que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les facteurs complexes qui contribuent à cette maladie.
Pourtant, l’étude apporte la preuve que cette approche pourrait un jour contribuer à améliorer la fonction cérébrale des personnes atteintes du syndrome de Down et potentiellement d’autres troubles neurologiques.
« Cette idée selon laquelle les astrocytes peuvent délivrer des molécules pour induire la plasticité cérébrale a des implications pour de nombreux troubles neurologiques, y compris d’autres troubles du développement neurologique comme le syndrome du X fragile, mais aussi peut-être même pour des troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer », a déclaré Brandebura.
« Si nous parvenons à comprendre comment « reprogrammer » les astrocytes désordonnés pour délivrer des molécules synaptogènes, nous pourrons avoir un impact grandement bénéfique sur de nombreux états pathologiques différents. »
