Des scientifiques de l’Université de Dundee et de l’Université du Vermont ont identifié deux composés qui pourraient conduire à des traitements efficaces contre la cryptosporidiose (Crypto). La maladie touche de manière disproportionnée les enfants de moins de cinq ans qui souffrent de malnutrition, souvent mortellement, ce qui en fait l’une des principales causes de décès chez les enfants dans le monde.
La crypto est causée par un parasite très difficile à éliminer. Le seul médicament existant, le nitazoxanide, a une approbation et une efficacité limitées chez les patients immunodéprimés et les enfants malnutris. En l’absence de vaccin disponible, de traitement fiable et efficace et de centaines de milliers de vies en danger chaque année, il existe un besoin urgent de nouveaux traitements.
Les cryptoparasites résident dans une vacuole parasitophore intracellulaire mais extracytoplasmique dans les cellules épithéliales de l’intestin grêle. Essentiellement, le parasite fabrique un petit cocon à partir du tissu cellulaire de la paroi intestinale et forme une coque protectrice secondaire à l’intérieur de ce cocon.
Cette configuration unique rend le ciblage des médicaments difficile. Les traitements efficaces doivent pénétrer à la fois la membrane cellulaire intestinale et la couche protectrice pour atteindre le parasite à l’intérieur.
Dans une étude, « les inhibiteurs de la Cryptosporidium lysyl-ARNt synthétase définissent l’interaction entre la solubilité et la perméabilité requise pour atteindre l’efficacité », publiée dans Médecine translationnelle scientifiqueles chercheurs détaillent la nature complexe de la lutte contre la cryptographie et testent des stratégies pour surmonter ces défis. Les résultats établissent qu’il est essentiel d’équilibrer la solubilité et la perméabilité pour optimiser l’efficacité des médicaments anti-cryptosporidiaux.
Les chercheurs se sont concentrés sur l’inhibition de la lysyl-ARNt synthétase (KRS), une enzyme essentielle à la survie des parasites. En dressant le profil d’un ensemble diversifié d’inhibiteurs puissants du KRS, ils visaient à identifier les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques optimales requises pour atteindre le parasite dans un modèle d’infection murine. Quatorze composés ont été sélectionnés en fonction de leurs caractéristiques de solubilité et de perméabilité.
Les composés présentant une solubilité ou une perméabilité restreinte ont démontré la plus forte réduction de l’excrétion parasitaire chez la souris. Deux composés (DDD489 et DDD508) ont été identifiés comme étant les plus efficaces, atteignant une réduction parasitaire de plus de 99,8 % sans rechute ni recrudescence.
Les deux composés ont également réduit les parasites dans un modèle de veau, les veaux traités présentant une gravité de la diarrhée considérablement réduite par rapport aux groupes témoins.
DDD489 et DDD508 ont été sélectionnés pour progresser vers des études de sécurité précliniques, élargissant ainsi les options de traitement potentielles pour la cryptosporidiose.
Ces résultats fournissent un guide sur les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques requises pour un traitement efficace de la cryptosporidiose. Faire progresser ces composés vers des études de sécurité précliniques est la première étape dans le développement d’un traitement pour cette maladie infectieuse négligée.