La stéatohépatite associée à la dysfonction métabolique (MASH) augmente considérablement le risque de cirrhose du foie et de carcinome hépatocellulaire. Alors que les analogues du facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) se sont révélés prometteurs dans les essais cliniques, leurs mécanismes moléculaires sous-jacents restent flous.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Li Yu au Shanghai Institute of Nutrition and Health of the Chinese Academy of Sciences a identifié un nouveau mécanisme dans la compréhension du mécanisme thérapeutique du FGF21 dans le traitement de la fibrose hépatique et de la purée via la protéine phosphatase PPP6C.
Cette étude a été publiée en ligne dans le Journal of Hepatology.
En établissant un modèle de purée induit par un régime, les chercheurs ont constaté que le knockout spécifique à l’hépatocyte de βklotho bloquait significativement l’amélioration de la purée par FGF21, confirmant que le FGF21 a amélioré la progression de la purée à travers la voie de signalisation autocrine médiée par le complexe du récepteur du récepteur du récepteur FGFR / βklotho.
En utilisant le dépistage de la spectrométrie de masse d’interaction des protéines, les chercheurs ont identifié que la protéine phosphatase PPP6C peut se lier directement à βklotho. Cela signifie que l’absence de PPP6C a bloqué les effets thérapeutiques du FGF21 sur la purée.
Mécaniquement, la voie de signalisation FGF21 / βklotho a activé l’activité de la phosphatase PPP6C, qui a recruté et médié la déphosphorylation de TSC2 à Ser939 et Thr1462, inhibant ainsi l’activité MTORC1 et favorisant la translocation nucléaire des facteurs de transcription TFE3 et Lipin1.
De plus, les chercheurs ont constaté que les niveaux d’expression de PPP6C étaient significativement réduits dans les tissus hépatiques des patients cliniques et des modèles de purée de souris, ce qui indique que PPP6C peut agir comme un régulateur négatif de la progression de la purée chez les souris et les humains.
L’étude démontre que l’administration pharmacologique de FGF21 protège contre la pathologie de la purée au moins en grande partie par l’interaction entre βklotho et ppp6c et déphosphorylation médiée par PPP6C de TSC2 dans les hépatocytes.
Il fait progresser la compréhension des signaux FGF21 dans les hépatocytes et démontre que le ciblage du PPP6C peut avoir un potentiel thérapeutique pour traiter la fibrose hépatique et la purée.
