Le mélanome, la forme de cancer de la peau la plus mortelle, ne peut pas toujours être éliminé avec un scalpel.
Les patients atteints de mélanome à un stade avancé ont souvent besoin d’immunothérapie et de chimiothérapie pour débarrasser complètement leur corps des cellules cancéreuses. Mais même dans ce cas, la thérapie ne réussit que chez moins de la moitié des patients et peut entraîner des effets secondaires qui nuisent à la qualité de vie.
Les chercheurs de l’École de médecine de l’UNC et du Centre de lutte contre le cancer complet de l’UNC Lineberger ont identifié une solution potentielle. Dans une étude publiée dans le Journal d’investigation cliniqueles chercheurs ont découvert qu’en inhibant la POZ de type speckle (SPOP), une protéine problématique, le système immunitaire peut mieux combattre le mélanome, réduisant ainsi la croissance tumorale et renforçant les cellules immunitaires de l’organisme.
L’étude, première du genre, montre que l’ajout d’une petite molécule qui bloque la protéine problématique aux traitements anticancéreux existants, comme l’immunothérapie et la thérapie cellulaire CAR-T, pourrait aider ces traitements à mieux fonctionner chez les patients atteints d’un mélanome difficile à traiter.
« Pour la première fois, nous avons pu confirmer que cette protéine spécifique contribue à la croissance du mélanome », a déclaré Pengda Liu, Ph.D., biochimiste et expert en biologie des cellules cancéreuses au UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. « Nous avons également montré qu’en manipulant cette protéine dans des modèles de mélanome, nous pouvons renforcer la capacité de nos cellules immunitaires à infiltrer les tumeurs solides et à améliorer l’efficacité des immunothérapies. »
Avant cette étude, les chercheurs ne savaient pas si le SPOP jouait un rôle dans le mélanome.
SPOP aide le cancer à éviter d’être détecté par le système immunitaire
SPOP appartient à une famille de protéines appelées E3 ubiquitine ligases. Au fil des années, ces protéines ont été associées à des mutations génétiques qui peuvent à la fois augmenter et diminuer la croissance du cancer de la prostate et des reins, respectivement.
Dans la première partie de leur étude, Liu et Gianpietro Dotti, MD, professeur de microbiologie et d’immunologie à la faculté de médecine de l’UNC, ont découvert que le SPOP aide les tumeurs à éviter la détection (et les attaques) du système immunitaire. Ils ont confirmé cela dans des modèles murins et ont constaté que lorsque le SPOP était « éliminé » des tumeurs, celles-ci étaient plus violemment attaquées par le système immunitaire, provoquant une diminution de leur taille.
Liu et Dotti voulaient en savoir plus. Grâce à des études plus approfondies et plus techniques, les chercheurs ont découvert que le SPOP aide les tumeurs à éviter la détection immunitaire en déstabilisant un « capteur immunitaire » essentiel appelé STING. STING, un type de protéine, peut détecter du matériel génétique dangereux, comme les infections virales et les dommages à l’ADN, et peut ensuite alerter le reste du corps d’un danger potentiel, un peu comme un système de défense militaire.
Que se passe-t-il sans SPOP
Lorsque les laboratoires Liu et Dotti ont testé une petite molécule qui inhibe le SPOP, ils ont fait une découverte surprenante : l’inhibiteur a non seulement restabilisé STING, mais il a également activé davantage STING en augmentant les dommages à l’ADN.
Pour y parvenir, la petite molécule agit comme une colle moléculaire qui force le SPOP et une autre protéine, CBX4, à interagir les unes avec les autres, entraînant la dégradation de CBX4 et une accumulation de dommages à l’ADN qui attirent l’attention.
En tirant parti de l’expertise du laboratoire Dotti en immunothérapie, les chercheurs ont pu confirmer que les inhibiteurs de SPOP aident le système immunitaire de l’organisme à combattre le mélanome de deux manières : ils aident les cellules immunitaires à traverser les défenses de la tumeur et permettent aux cellules CAR-T de mieux attaquer la tumeur.
De nouvelles façons d’administrer la chimiothérapie
L’équipe de recherche de Liu travaille également au développement de nouveaux biomatériaux pour la libération prolongée de molécules et de dispositifs thérapeutiques qui pourraient administrer des traitements sans injections fréquentes et avec une administration de médicaments plus ciblée.
« Un jour, nous espérons développer un petit dispositif ou un patch implantable afin que les patients n’aient pas besoin de prendre de pilules ou de rester connectés à des sacs IV pour la chimiothérapie », a déclaré Liu. « Nous voulons simplement utiliser tout ce que nous pouvons faire pour améliorer l’efficacité thérapeutique et la qualité de vie des patients atteints de cancer. »
