La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme la plus courante de dystrophie musculaire et une affection qui affecte gravement plusieurs organes, notamment le muscle squelettique, le cœur, le cerveau et le tractus gastro-intestinal.
Les problèmes cardiaques affectent 50% des personnes atteintes de DM1 et sont la deuxième cause de mortalité, après insuffisance respiratoire résultant de la gaspillage des muscles squelettiques. Dans une étude récente, les chercheurs du Baylor College of Medicine et leurs collaborateurs se sont concentrés sur les problèmes cardiaques du DM1, testant une nouvelle approche pour restaurer la fonction normale.
L’étude apparaît dans Le Journal of Clinical Investigation.
« DM1 is caused by a mutation in the DMPK gene that adds a repeating triplet of DNA building blocks (CTG) into the gene. While the unaffected population carries 5 to 37 CTG repeats, people with the condition have 50 to more than 3,000 repeats, » explained corresponding author Dr. Thomas A. Cooper, professor of pathology and immunology, of molecular and cellular biology and of molecular physiology and Biophysique à Baylor.
Le gène DMPK mutant produit un ARN contenant une copie des blocs de construction répétés qui séquettent une famille de protéines de liaison à l’ARN appelées de type muscleblind (MBNL). Capturées par cet ARN DMPK muté, les protéines MBNL ne peuvent pas exécuter leur fonction, ce qui perturbe le traitement de l’ARN de centaines d’autres gènes, conduisant à la condition.
« On pense que la perte de la fonction MBNL est la principale cause de DM1. Dans cette étude, nous avons testé la possibilité que l’ajout de protéines MBNL dans le cœur renverse les problèmes associés à la condition, tels que les retards de conduction électrique et les arythmies », a déclaré le premier auteur Rong-Chi Hu, diplômé des étudiants dans le Cooper Lab.
L’équipe a testé cette approche dans un modèle de souris qu’ils avaient développé qui reproduit de nombreuses caractéristiques cardiaques observées dans la maladie humaine.
« La surexpression MBNL a conduit à la restauration de certaines fonctions et caractéristiques cardiaques, y compris les retards de conduction, le dysfonctionnement du pompage et un cœur élargi, ainsi que des perturbations du traitement de l’ARN », a déclaré Hu, « mais nous avons été surpris que nous ne puissions pas atteindre plus de 50% de sauvetage ».
« Nous avons exploré la possibilité que pas assez de MBNL ait été exprimé dans le cœur de restaurer la fonction normale, mais a constaté que l’expression de 4 ou 10 fois plus de MBNL que les souris normales n’a pas sauvé les fonctions cardiaques », a déclaré Cooper, qui est également le S. Donald Greenberg et R. Clarence et Irene H. Fulbright professeur et membre du Dan L Duncan Comprehensive Center à Baylor H. Fulbright et membre du Dan l Duncan Comprehensive Center à Baylor.
« Les résultats sont pertinents pour les approches thérapeutiques actuelles pour DM1 qui sont basées sur l’augmentation du MBNL. DM1 est une condition complexe qui implique une perturbation de l’expression normale de centaines de gènes dans le corps.
« L’étape suivante consiste à comprendre pourquoi l’ajout de MBNL n’a pas montré plus de sauvetage et d’identifier les autres processus perturbés par l’ARN répété », a déclaré Cooper.
