Une nouvelle revue met en lumière les mécanismes moléculaires complexes derrière le syndrome d’Angelman (AS), un trouble neurogénétique rare, et explore comment les thérapies de ciblage des gènes de pointe peuvent offrir des options de traitement plus efficaces à l’avenir.
La revue, publiée dans Biomolécules et biomédecinesouligne l’importance de comprendre la régulation génétique et épigénétique du gène UBE3A et son rôle dans la fonction cérébrale, dans le but de dépasser la gestion des symptômes vers les interventions modifiant la maladie.
Le syndrome d’Angelman affecte environ 15 000 à 500 000 personnes dans le monde. Il se caractérise par de graves retards de développement, un manque de parole, des problèmes de coordination motrice, une épilepsie et un profil comportemental marqué par des rires fréquents, une hyperactivité et un comportement généralement heureux.
Bien que le développement semble typique des premiers mois de la vie, des signes tels que des étapes et des crises retardés émergent souvent d’ici la fin de la première année. Cependant, le diagnostic est fréquemment retardé en raison des caractéristiques de chevauchement avec d’autres troubles neurodéveloppementaux.
La cause profonde de la perte de l’expression fonctionnelle du gène UBE3A dans les neurones. Contrairement à la plupart des gènes, qui sont exprimés à partir de copies maternelles et paternelles, l’UBE3A n’est active qu’à partir de l’allèle maternel dans les cellules cérébrales.
La copie paternelle est réduite au silence par un long ARN non codant appelé SNHG14 par un mécanisme appelé « collision transcriptionnelle » – où la transcription chevauchant physiquement l’interfère physiquement avec l’expression des gènes. Lorsque le gène maternel est supprimé ou muté, la copie paternelle reste réduite au silence, entraînant une perte complète de l’activité UBE3A dans le cerveau.
Dans leur revue, les chercheurs Jacqueline Fátima Martins de Almeida, Ilaria Tonazzini et Simona Daniele détaillent cinq sous-types moléculaires du syndrome d’Angelman, classés sur la base de la cause génétique spécifique. Il s’agit notamment de grandes délétions sur le chromosome 15 (la forme la plus courante), une désomalie uniparentale paternelle, des défauts d’impression, des mutations ponctuelles dans UBE3A et des cas avec des origines inconnues. Cette classification est non seulement pertinente pour le diagnostic, mais peut également influencer les décisions de traitement, car différents sous-types peuvent répondre différemment aux thérapies émergentes.
Les auteurs mettent en évidence des progrès prometteurs dans les stratégies de ciblage des gènes visant à réactiver la copie paternelle silencieuse UBE3A. Parmi ceux-ci, les oligonucléotides antisens (ASO) ont montré un potentiel dans les études précliniques. En ciblant sélectivement le SNHG14, les ASO peuvent réduire la transcription du silençage et permettre l’exprimer le gène paternel.
Les études animales ont démontré une restauration partielle de l’activité UBE3A, et deux essais cliniques en phase précoce (Genetx NCT04259281 et Roche NCT04428281) évaluent actuellement l’innocuité et l’efficacité de cette approche chez l’homme. D’autres méthodes, telles que les inhibiteurs de la topoisomérase, ont montré une certaine efficacité dans la réactivation de l’UBE3A, mais manquent de spécificité et comportent un risque plus élevé d’effets hors cible.
Au-delà de la réactivation des gènes, la revue souligne l’importance de traiter le dysfonctionnement cellulaire plus large causé par la perte d’Ube3a. La protéine UBE3A fonctionne comme une e3 ubiquitine ligase, qui aide à réguler la dégradation des protéines, la signalisation et la fonction synaptique dans le cerveau. Son absence affecte plusieurs voies, notamment la synthèse de la dopamine, la régulation du rythme circadien et la plasticité synaptique, toutes essentielles pour l’apprentissage et la mémoire.
Plusieurs voies perturbées sont également discutées en détail. Par exemple, une diminution de l’activation de la voie MAPK / ERK a été liée à la formation de mémoire altérée dans les modèles de souris, tandis que la régulation positive de la voie de contrainte JNK peut contribuer à la neurodégénérescence.
La signalisation du calcium anormale et l’activité élevée des récepteurs de l’adénosine A2A dans l’hippocampe contribuent en outre au dysfonctionnement synaptique. Notamment, l’inhibition pharmacologique du récepteur A2A a montré des effets thérapeutiques dans les études précliniques.
Les auteurs suggèrent qu’une approche de thérapie combinée – à cibler à la fois l’expression des gènes et les voies en aval – peut être la stratégie la plus efficace pour traiter comme. Cette double foyer pourrait offrir des améliorations plus robustes et durables dans la fonction cognitive, comportementale et motrice que la thérapie génique seule. Ils recommandent également d’adapter les stratégies de traitement basées sur le sous-type moléculaire, car différentes causes génétiques peuvent nécessiter des interventions thérapeutiques différentes.
Bien que les défis restent, y compris la nécessité d’outils précis de gène, de meilleurs systèmes de livraison et de données de sécurité à long terme – la revue dépeint une image pleine d’espoir des futures possibilités de traitement. Au fur et à mesure que les thérapies géniques passent du laboratoire aux essais cliniques, les chercheurs et les cliniciens sont optimistes que ces approches pourraient éventuellement conduire à des résultats transformateurs pour les personnes atteintes du syndrome d’Angelman.
L’étude offre un aperçu complet de la compréhension actuelle et des progrès thérapeutiques, signalant un passage de la gestion des symptômes de la lutte contre les causes moléculaires racinaires de ce trouble complexe.
