Les scientifiques ont révélé que les récepteurs opioïdes situés en dehors du cerveau jouent un rôle clé dans l’hypoventilation provoquée par les surdoses de fentanyl, ouvrant ainsi la voie à de meilleurs traitements.
L’étude, à paraître dans eLifeoffre des preuves irréfutables démontrant que la dépression respiratoire induite par le fentanyl chez les rongeurs peut être inversée avec un médicament qui n’agit que sur les récepteurs opioïdes périphériques.
eLifeLes éditeurs de ont ajouté que ces résultats précliniques remodèlent notre compréhension des effets liés aux opioïdes sur la respiration et la disponibilité de l’oxygène et ont des implications thérapeutiques significatives étant donné que les médicaments actuellement utilisés pour inverser une surdose d’opioïdes (comme la naloxone) produisent de graves effets d’aversion et de sevrage via des actions au sein du système nerveux central.
Des millions d’Américains souffrant de troubles liés à l’usage d’opioïdes (OUD) sont confrontés à un risque élevé de surdose mortelle causée par une dépression respiratoire induite par les opioïdes (OIRD), c’est-à-dire un ralentissement de la respiration et du rythme cardiaque entraînant un manque d’oxygène dans le corps. Le fentanyl, un puissant opiacé synthétique, contribue largement à l’augmentation des taux de surdose. Mais traiter une surdose de fentanyl est difficile en raison de sa puissance élevée et de sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.
« L’action plus rapide et la puissance du fentanyl rendent les stratégies d’intervention rapides cruciales pour sauver des vies », explique l’auteur principal Brian Ruyle, associé de recherche postdoctoral à l’Université de Washington à St Louis, aux États-Unis. « Bien que la naloxone soit généralement efficace pour inverser la dépression respiratoire induite par les opioïdes, la Le sevrage peut être extrêmement désagréable pour les personnes qui se remettent d’une surdose. Cela ajoute un défi supplémentaire pour les premiers intervenants ou leurs proches face à un comportement agressif.
« Nous savons que le fentanyl se lie aux récepteurs opioïdes abondants dans les régions du cerveau contrôlant la respiration, mais ces récepteurs sont également présents dans le système nerveux périphérique dans tout le corps. Ce qui reste flou, c’est la contribution relative de ces récepteurs périphériques à la dépression respiratoire induite par le fentanyl. »
Pour le savoir, Ruyle et ses collègues ont traité des rats avec de la naloxone ou un médicament appelé naloxone méthiodure, un dérivé de la naloxone incapable de pénétrer dans le cerveau. Ils ont ensuite administré différentes doses de fentanyl et étudié les effets sur la fréquence cardiaque, la respiration et les niveaux de saturation en oxygène en présence de ces antagonistes.
La naloxone et le naloxone méthiodure ont tous deux empêché la dépression respiratoire provoquée par le fentanyl, ce qui indique que les récepteurs opioïdes périphériques semblent jouer un rôle plus important qu’on ne le pensait auparavant dans le déclenchement de la dépression respiratoire induite par les opioïdes.
Chez les patients présentant une surdose de fentanyl, il est essentiel d’inverser l’hypoventilation le plus rapidement possible. L’équipe a donc ensuite étudié si le méthiodure de naloxone pouvait inverser les effets d’une surdose de fentanyl chez les rats recevant une dose de 20 ou de 50 mcg/kg. À la dose la plus faible, les rats traités avec de la naloxone intraveineuse ou du naloxone méthiodure ont vu leur fonction respiratoire rapidement rétablie aux niveaux de base par rapport aux rats traités uniquement avec une solution saline.
Cependant, à la dose de 50 mcg/kg de fentanyl, une dose plus élevée de naloxone méthiodure était nécessaire pour inverser complètement les effets du fentanyl. Il est important de noter que cette dose plus élevée de naloxone méthiodure était indétectable dans le cerveau, confirmant que l’inversion de la dépression respiratoire induite par le fentanyl était le résultat d’un blocage périphérique des récepteurs opioïdes.
Étant donné que l’un des principaux problèmes liés à la naloxone est son retrait et ses effets secondaires, l’équipe a ensuite testé si l’inversion de la dépression respiratoire via le méthiodure de naloxone provoquait une aversion. Ils ont traité des rats avec du fentanyl dans leur compartiment « domestique » et de la naloxone ou du naloxone méthiodure dans un compartiment séparé et ont ensuite surveillé leurs préférences ou leur aversion.
Alors que les rats traités à la naloxone passaient beaucoup moins de temps dans le compartiment apparié à la naloxone, les rats du groupe traité à la naloxone méthiodure ne montraient pas une telle aversion. Prises ensemble, ces données suggèrent que le naloxone méthiodure peut inverser les effets respiratoires du fentanyl sans provoquer les effets secondaires d’aversion couramment observés avec la naloxone.
Plusieurs régions du cerveau ont été impliquées comme sites clés contribuant à la dépression respiratoire, mais une région appelée noyau du tractus solitaire (nTS) dans le tronc cérébral est le premier site central qui reçoit des informations sur les faibles niveaux d’oxygène et déclenche la réponse du cerveau.
Alors que le traitement au fentanyl a activé les neurones dans cette région du cerveau, le naloxone méthiodide, qui bloque uniquement les récepteurs opioïdes périphériques en dehors du cerveau, a fortement atténué cette activité, ce qui suggère que l’activité neuronale nTS induite par le fentanyl est médiée par les récepteurs opioïdes situés en périphérie. Bien que les mécanismes périphériques exacts sous-jacents à la dépression respiratoire induite par les opioïdes ne soient pas clairs, cela pourrait impliquer que le fentanyl agisse sur les récepteurs opioïdes situés en périphérie, entraînant une signalisation aberrante vers les centres respiratoires du cerveau.
« Dans cette étude, nous montrons que le blocage des récepteurs opioïdes périphériques avec le naloxone méthiodure chez les rongeurs prévient et inverse suffisamment la dépression cardiorespiratoire induite par le fentanyl et les faibles niveaux d’oxygène sans provoquer de comportements aversifs, par rapport à la naloxone », conclut l’auteur principal, Jose A. Morón, le professeur Henry Mallinckrodt d’anesthésiologie à l’Université de Washington à St Louis.
« Nos résultats fournissent la preuve que le blocage des récepteurs opioïdes périphériques pourrait constituer une nouvelle stratégie potentielle pour inverser la dépression respiratoire induite par les opioïdes sans induire de sevrage, d’anxiété et d’aversion, qui peuvent tous contribuer à une nouvelle rechute des comportements de recherche de drogue. »
