Des chercheurs de Cologne, Bochum, Padova et Angers ont découvert une nouvelle connexion entre la fonction mitochondriale, le contrôle de la qualité des protéines et la santé cellulaire, dont l’échec pourrait être la principale cause de la maladie neurologique actuellement incurable Charcot-Marie-Dooth (CMT).
L’étude dirigée par Mafalda Escobar à l’Institut de génétique de l’Université de Cologne, CLACAD Cluster of Excellence in Aging Research and Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), a découvert une fonction inattendue de la protéine mitofusine 2 (MFN2) dans les mitochondries. Il pourrait avoir des implications de grande envergure pour le traitement de la CMT et des conditions similaires.
L’œuvre, «Mitofusin 2, affiche des rôles indépendants de la fusion dans la surveillance de la protéostase», est publié dans Communications de la nature.
Les mitochondries sont surtout connues comme les producteurs d’énergie de la cellule, mais ils régulent également le métabolisme, l’expression des gènes et la survie des cellules, tous essentiels au vieillissement en bonne santé. MFN2 a longtemps été reconnu pour son rôle dans la fusion mitochondriale.
Les chercheurs ont désormais découvert une fonction supplémentaire et inattendue du MFN2 dans le maintien de la qualité des protéines au sein des cellules. L’équipe a constaté que le MFN2 interagit avec le protéasome et les chaperons – des systèmes cellulaires qui empêchent les protéines nouvellement produites de former des agrégats toxiques, ce qui peut entraîner une neurodégénérescence.
De façon inattendue, MFN2 partage cette fonction de protection. Une analyse plus approfondie des cellules cutanées des patients atteints de CMT a confirmé que lorsque le MFN2 est muté, cette nouvelle fonction est perdue, conduisant à une agitation des protéines nocives. Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités pour traiter les maladies comme CMT.
« Bien que le MFN2 soit un gène causal principal de Charcot-Marie-Dooth, la plupart des autres gènes liés à la maladie ne codent pas les protéines mitochondriales. Mariana Joaquim, l’un des premiers auteurs.
Pour comprendre le rôle unique de MFN2, les chercheurs l’ont comparé à son homologue étroitement apparenté, MFN1. Alors que des centaines de mutations dans MFN2 sont connues pour provoquer le CMT, le MFN1 n’a pas été lié à la maladie. En générant des lignées cellulaires humaines dépourvues de MFN1 ou de MFN2, ils ont constaté que seul MFN2 interagit avec le protéasome et empêche l’accumulation de protéines nocives. Cela met en évidence le rôle spécialisé de MFN2 dans la santé cellulaire.
Les auteurs ont utilisé une combinaison de techniques de protéomique, de microscopie et de biochimie de pointe, principalement grâce aux installations de Cecad, grâce au soutien du CMMC et bénéficiant largement des communautés de recherche de mitochondries et de protéostases à Cologne.
Des chercheurs de doctorat de la Cologne Graduate School of Aging Research (CGA) ont été impliqués dans la découverte. La CGA est une coentreprise de Cecad, de l’hôpital universitaire de Cologne, du Max Planck Institute for Biology of Aging et du Max Planck Institute for Metabolism Research.
La chercheuse doctorale Maria-Bianca Bulimaga a partagé son enthousiasme à propos des résultats: « Voir ces agrégats dans les cellules des patients CMT était une véritable révélation pour moi. Il a renforcé la façon dont les mitochondries sont profondément impliquées dans l’équilibre de la synthèse et de la dégradation des protéines. C’est quelque chose que je suis quelque chose que je suis quelque chose que je suis quelque chose Désireux d’explorer davantage. «
« L’étude suggère que la fonction de MFN2 dans le contrôle de la qualité des protéines pourrait également être pertinente pour des maladies comme l’obésité, où le stress cellulaire et le mauvais repliement des protéines jouent un rôle majeur », a déclaré Tânia Simões, un autre auteur de l’étude.
Selver Altin, un ancien doctorant, a déclaré: « Il est extrêmement gratifiant de voir les résultats de ce travail, que j’ai aidé à initier pendant mon travail de doctorat. »
Selon les chercheurs, cette découverte est une étape clé pour découvrir comment les mitochondries contribuent à la santé cellulaire. L’équipe voit désormais le potentiel de nouvelles approches thérapeutiques.
« En comprenant comment le MFN2 interagit avec les machines cellulaires qui maintient la santé des protéines, nous pouvons être en mesure de développer des traitements qui empêchent l’agrégation des protéines nocives et de protéger la fonction neuronale dans CMT et peut-être d’autres maladies neurodégénératives. Nous sommes très reconnaissants aux nombreux sponsors de notre étude , y compris la Fondation allemande de recherche (DFG) ainsi que les fondations de Fritz Thyssen, Boehringer Ingelheim et Bayer « , a ajouté Escobar.
