Le mycétome est une maladie chronique et progressivement débilitante qui affecte des milliers de personnes vivant dans des régions tropicales et subtropicales, en particulier celles en milieu à faibles ressources. Caractérisée par un gonflement douloureux, des nodules cutanés et des sinus de disscharge du pus, la condition affecte principalement les individus qui entrent en contact fréquent avec le sol, tels que les travailleurs agricoles et manuels.
Malgré ses graves conséquences en matière de santé et de socioéconomie, le mycétome a été largement négligé par la recherche médicale mondiale, entraînant des outils de diagnostic limités et peu d’options de traitement efficaces.
Pour traiter la forme fongique du mycétome, connu sous le nom d’Eumytome, les médecins se sont appuyés sur l’itraconazole – un médicament antifongique qui cible une enzyme fongique clé. Cependant, les cas causés par Madurella Fahalii, une espèce fongique moins connue, ont montré à plusieurs reprises une résistance à ce médicament, laissant les patients avec peu d’alternatives. Jusqu’à récemment, les raisons de cette résistance sont restées mal comprises.
Dans un effort pour combler ce manque de connaissances, une équipe de recherche dirigée par le professeur agrégé Takashi Yaguchi du Medical Mycology Research Center, Université de Chiba, a étudié les mécanismes moléculaires de la résistance à l’itraconazole dans M. Fahalii. Dans leur dernière étude, publiée le 27 mars 2025 PLOS a négligé les maladies tropicalesles chercheurs ont utilisé des outils de chimie génétique et biomoléculaire avancés pour découvrir pourquoi ce traitement bien établi échoue contre M. fahalii mais pas d’autres espèces de Madurella.
En utilisant le séquençage du génome et les techniques de génie génétique, les chercheurs ont identifié que, contrairement à son cousin traitable M. Mycetomatis, M. Fahalii possède un gène supplémentaire codant pour l’enzyme cytochrome P450 14-α stérol déméthylase (CYP51). Cette deuxième copie du gène spécifique de M. fahalii (MFCYP51A2), qui code la cible spécifique de l’itraconazole, a des différences fonctionnelles et structurelles clés par rapport au gène commun avec M. mycetomatis (MFCYP51A1), neutralisant efficacement l’impact du médicament.
L’équipe a confirmé sa découverte à travers plusieurs approches. Ils ont démontré que les deux copies du gène deviennent plus actives lorsque le champignon est exposé à l’itraconazole, avec le gène MFCYP51A2 unique montrant une activation particulièrement forte – une réponse défensive typique. Lorsque les chercheurs ont transplanté ces gènes dans des cellules de levure pour des tests supplémentaires, les cellules portant le gène MFCYP51A2 étaient nettement moins sensibles à l’itraconazole par rapport à celles avec la version gène standard.
De plus, les simulations informatiques ont révélé que si l’itraconazole peut se lier aux deux versions de l’enzyme, son interaction avec la variante codée par MFCYP51A2 est plus faible, expliquant pourquoi le médicament devient moins efficace contre les infections à M. fahalii.
« Cette étude représente le premier rapport sur les caractéristiques physiologiques des espèces de Madurella en utilisant des techniques de génie génétique », fait remarquer le Dr Yaguchi « , ces résultats mettent en évidence le potentiel des techniques moléculaires pour découvrir des mécanismes de résistance aux médicaments dans les agents pathogènes négligés. »
Dans l’ensemble, ce travail marque un pas en avant important dans la lutte contre une maladie grave qui affecte principalement les communautés pauvres. En comprenant comment la résistance aux médicaments se développe au niveau moléculaire, les scientifiques peuvent désormais travailler sur des approches ciblées pour la surmonter, apportant de l’espoir à des milliers de patients dans le monde qui ont un accès limité à des soins de santé spécialisés.
« Nos résultats, espérons-le, ouvriront la voie à des stratégies de traitement plus efficaces pour l’euumyétome causées par M. fahalii à l’avenir », conclut le Dr Yaguchi.
Alors que le mycétome continue de poser des défis dans des régions à infrastructure médicale limitée, des études comme celle-ci démontrent le rôle de la science fondamentale dans la résolution des problèmes de santé du monde réel. En explorant la base génétique de la résistance au traitement, les chercheurs construisent les bases de thérapies ciblées et efficaces qui pourraient bénéficier à des milliers dans le monde.
Les autres membres de l’équipe de recherche comprenaient le Dr Isato Yoshioka du Medical Mycology Research Center, de l’Université de Chiba, du professeur Ahmed Hassan Fahal du Mycetoma Research Center, de l’Université de Khartoum, du professeur Satoshi Kaneko de la School of Research Medicine and Global Health, de l’Université de Nagasaki et de l’université adressée.
