La respiration – un processus naturel et essentiel – peut être un processus incroyablement laborieux pour les personnes atteintes de fibrose kystique. CF, une maladie génétique qui affecte les liquides sécrétés (mucus, sueur, jus digestives), provoque des problèmes dans tout le corps, mais la plupart des patients atteints de FC présentent des symptômes dans les poumons.
Là où le mucus dans les poumons est normalement mince et glissant, le mucus des patients atteints de mucoviscidose est épais et collant, ce qui obstrue les voies respiratoires et rend la respiration difficile, comme avoir les pires allergies saisonnières que vous ayez jamais connues mais persistantes à chaque instant de chaque jour.
Bien que la FC reste mortelle, la charge de la maladie et la qualité de vie de nombreux patients ont augmenté grâce aux médicaments révolutionnaires que la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé ces dernières années.
Cependant, même si ces traitements ciblent tous le CFTR, le canal ionique qui provoque CF lorsqu’il devient muté, toutes les variantes CFTR ne réagissent pas bien – ou du tout – à ces médicaments.
Une étude récente des laboratoires de Lars Plate et Jens Meiler, publié dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesanalysé à la fois des variantes sélectivement sensibles et mal réactives et a révélé les déterminants moléculaires de la réponse médicamenteuse. Plate et Meiler sont membres du corps professoral du College of Arts and Science et ont des associations avec l’École de médecine de base des sciences.
« Ce projet a utilisé des approches de biologie structurelle informatique et de biologie chimique expérimentale que j’ai apprises du Meiler Lab and Plate Lab, respectivement », a déclaré Eli Fritz McDonald, le premier auteur de l’étude.
« J’ai eu une occasion unique d’être co-avisé par Lars et Jens pendant mon doctorat à Vanderbilt, et cela m’a permis de tirer parti de plusieurs niveaux de complexité pour attaquer ce problème de recherche. »
McDonald, diplômé du doctorat en chimie. Le programme l’année dernière ne s’est cependant pas produit dans ce domaine de recherche. « Mon cousin, Analiese, a souffert de fibrose kystique et est décédé à l’âge de 20 ans au cours de mes études supérieures », a-t-il déclaré.
« Sa bataille avec CF a directement inspiré et motivé cette recherche, car les variantes du CFTR qu’elle avaient étaient non traitables au moment où elle est passée. »
Il existe trois types de mutations CFTR, dont l’une se traduit par une protéine qui est incapable de se plier correctement et se traduit par une fonction CFTR limitée ou négligeable.
L’un des traitements de la FDA approuvé pour ce type de mutation utilise deux de ce qu’on appelle un médicament « correcteur », qui interagit avec le canal ionique d’une manière particulière qui aide à compenser l’erreur de pliage. Malheureusement, environ 3% des patients atteints de mucoviscidose, comme l’analyse, abritent des variantes « mal réactives » et ne s’améliorent pas avec le traitement.
Dans leur PNA Document, les auteurs décrivent comment, même lorsque différentes variantes CFTR mal réactives ont des mutations dans les mêmes régions, les protéines résultantes sont instables à différents degrés. Cette variabilité a suggéré aux auteurs que certaines protéines pourraient être « corrigées » plus facilement et pourraient être convaincues de répondre aux thérapies approuvées par la FDA.
Pour tester cette idée, McDonald et l’équipe ont induit de nouvelles mutations dans les variantes qui ont compensé l’instabilité dans chaque variante et ont constaté que de nombreuses variantes mal réactives deviennent sensibles au cocktail de médicaments correctrices approuvé par la FDA.
Selon les auteurs, le développement de nouveaux médicaments correcteurs qui ciblent ces variantes CFTR mal réactives est une approche prometteuse pour apporter les traitements révolutionnaires à davantage de patients CF.
« Dans un monde parfait, chaque patient aurait des médicaments auxquels il réagirait », a déclaré Plate. « En utilisant une approche de médecine de précision, les patients atteints de mucoviscidose pourraient un jour être jumelés avec les combinaisons de médicaments qui fonctionnent le mieux pour eux et leurs variantes. » Plate a été sélectionné en tant que Faculté de chancelier en 2025 grâce en partie à son expertise dans le repliement et la traite des protéines.
Les patients atteints de mucoviscidose qui résistent actuellement aux médicaments peuvent se tourner vers le travail que Plate et Meiler font dans l’espoir qu’ils pourraient un jour avoir accès à un médicament correcteur qui fonctionne pour eux (McDonald est maintenant boursier postdoctoral de l’hôpital pour enfants de St. Jude étudiant les fondements moléculaires de maladie pédiatrique).
« Nous n’aurions pas pu le faire sans fonds fédéraux de l’Institut national du cœur, des poumons et du sang et de l’Institut national des sciences médicales générales », a déclaré Plate.
Plate est professeur agrégé de sciences biologiques et de chimie au College of Arts and Science. Meiler est un éminent professeur de recherche de chimie. Plate et Meiler sont membres du Vanderbilt Institute of Chemical Biology, et Meiler est membre du Center for Structural Biology.
