En établissant un modèle de ferroptose hépatique induit par la surcharge en fer, des scientifiques du Japon ont identifié une iferroptose – une signature de gène intégrée pour la ferroptose. Ils ont évalué les gènes associés chez les souris et les systèmes de lésion hépatique humaine, validant l’utilisation potentielle de l’iferroptose en tant que biomarqueur. En mettant en évidence le rôle de la ferroptose dans les lésions hépatiques, cette étude offre un aperçu des cibles thérapeutiques uniques.
Un excès de fer intracellulaire déclenche la production d’espèces d’oxygène hautement réactives, qui oxydent rapidement les phospholipides, provoquant des dommages cellulaires et une forme de mort connue sous le nom de ferroptose. Bien que la ferroptose ait été associée à plusieurs maladies, des preuves récentes l’impliquent dans les pathologies hépatiques comme la fibrose, la cirrhose, le cancer du foie et les lésions de l’ischémie-reperfusion (HIRI).
Malgré l’impact direct des niveaux de fer sur la ferroptose, les modèles de ferroptose induits par la surcharge de fer n’ont pas encore été établis. Un modèle fiable est crucial pour identifier des modèles d’expression génique spécifiques qui peuvent éclairer les interventions thérapeutiques potentielles.
Pour combler cette lacune, le professeur Toshiro Moroishi de l’Institut des sciences Tokyo (Science Tokyo), au Japon, ainsi que le Dr Takashi Matsumoto de l’Université de Kumamoto, au Japon, ont dirigé une équipe collaborative de chercheurs et établi un modèle de souris ferroptose induit par la surcharge en fer.
Ils ont utilisé ce modèle de souris pour découvrir les profils d’expression génique hépatique de la ferroptose et ont validé cela dans les modèles de souris et les patients humains subissant des résections hépatiques. Ces résultats ont été publiés dans Communications de l’hépatologie le 29 mai 2025.
Les niveaux cellulaires de fer sont régulés par la F-box et la protéine répétée riche en leucine 5 (FBXL5) – un composant de reconnaissance de substrat d’un complexe d’ubiquitine ligase – qui aide à dégrader les protéines régulatrices du fer à l’intérieur de la cellule. Dans cette étude, les chercheurs ont développé les souris KO FBXL5 FBXL5 spécifiques du foie (FBXL5 Liver-KO) et les ont nourri d’un régime riche en fer.
« Dans la présente étude, nous avons utilisé ce FBXL5 Liver-KO pour établir un modèle de ferroptose induit par la surcharge en fer et identifier les gènes couramment régulés dans la réponse hépatique à la ferroptose à l’aide d’une approche à l’échelle du transcriptome », explique Moroishi.
Par rapport aux souris témoins, les souris hépatiques FBXL5 ont montré des niveaux accrus de lésions hépatiques ainsi que des niveaux élevés de peroxydation lipidique dans le foie, caractéristique de la ferroptose. Ces résultats ont confirmé que les souris hépatiques FBXL5 étaient des modèles animaux de ferroptose hépatique idéaux.
La comparaison transcriptomique entre les tissus hépatiques dérivés du contrôle et des souris hépatiques FBXL5 a montré une différence marquée dans les profils d’expression, suggérant que la ferroptose induit des changements caractéristiques dans les modèles d’expression génique.
Les profils d’expression génique de ce modèle de ferroptose induit par la surcharge en fer ont également été comparés à ceux d’un modèle de ferroptose induit par la réduction du potentiel redox pour réduire la signature du gène hépatique indiquant une ferroptose.
Cela a révélé un ensemble de 100 gènes couramment régulés à la hausse dans les deux modèles de ferroptose, établissant une signature de gène de ferroptose intégrée pour la ferroptose hépatique ou une ierroptose.
Pour comprendre l’impact de la ferroptose sur la récupération postopératoire chez les patients subissant des résections hépatiques, les chercheurs ont examiné les taux de fer sérique préopératoire chez 174 patients. Les patients présentant des taux sériques préopératoires élevés ont montré un enrichissement significatif des signatures de gènes d’iferroptose et ont subi des lésions hépatiques postopératoires par rapport au groupe faible en fer. Cela démontre que les niveaux de fer élevé conduisent à une ferroptose hépatique, affectant les récupérations rapides des chirurgies hépatiques.
Cette étude a identifié une signature de gène caractéristique de la ferroptose hépatique en utilisant des modèles de souris de ferroptose induite par la surcharge de fer. Non seulement l’équipe de recherche a validé cette signature de gène dans les modèles de lésions hépatiques humaines et de souris, mais ils ont également souligné la hauteur des taux sériques de fer à prédire la récupération postopératoire retardée chez les patients souffrant de troubles hépatiques.
Moroishi conclut: « L’utilisation de l’ensemble de gènes Iferroptose peut aider à comprendre davantage les troubles hépatiques liés à la ferroptose et à offrir des informations sur des stratégies thérapeutiques potentielles ciblant la ferroptose pour améliorer les résultats chez les patients atteints de maladies hépatiques. »
