Près de 7 millions d’Américains souffrent de la maladie d’Alzheimer, et ce nombre devrait doubler d’ici 2060. Bien que le vieillissement et la prédisposition génétique soient les facteurs de risque les plus importants de la maladie d’Alzheimer, des études épidémiologiques suggèrent que des facteurs liés au mode de vie, notamment la consommation d’alcool, pourraient également avoir un impact sur l’apparition et la progression de la maladie.
Aujourd’hui, les scientifiques de Scripps Research ont montré que la maladie d’Alzheimer et le trouble lié à la consommation d’alcool (AUD) sont associés à des modèles d’expression génétique altérés de la même manière dans le cerveau, confortant ainsi l’idée selon laquelle la consommation d’alcool peut favoriser la progression de la maladie d’Alzheimer. L’étude, publiée dans eNeuro le 19 septembre 2024, pourrait éclairer les futures stratégies de prévention et de traitement.
« Nous avons découvert plusieurs gènes et voies spécifiques à un type de cellule qui sont dérégulés à la fois dans la maladie d’Alzheimer et dans l’alcool, ce qui conforte l’hypothèse selon laquelle les troubles liés à la consommation d’alcool peuvent accélérer la progression de la maladie d’Alzheimer en empiétant sur certains des mêmes mécanismes moléculaires qui sont affectés par la maladie d’Alzheimer. » déclare l’auteur principal Pietro Paolo Sanna, MD, professeur au département d’immunologie et de microbiologie de Scripps Research.
« En comprenant ces dérégulations avec ce niveau de détail moléculaire, nous pouvons comprendre la cause de ces maladies, et nous pouvons également identifier des cibles qui pourraient être utilisées à des fins thérapeutiques. »
C’est la première fois que des chercheurs utilisent la transcriptomique unicellulaire – une méthode qui analyse l’expression des gènes dans des cellules individuelles en séquençant leur ARN – pour comparer les changements associés à la maladie d’Alzheimer et à l’AUD dans différentes populations de cellules cérébrales humaines. L’étude s’appuie sur des recherches précédemment publiées dans le laboratoire Sanna qui ont montré qu’une consommation excessive d’alcool accélère la progression de la maladie d’Alzheimer chez les souris génétiquement prédisposées à la maladie.
Pour examiner les changements d’expression génique spécifiques aux cellules, l’équipe a analysé les données de séquençage de l’ARN de centaines de milliers de cellules cérébrales individuelles provenant de 75 patients présentant différents stades de la maladie d’Alzheimer (précoce, intermédiaire ou avancé) et de 10 patients non atteints de la maladie d’Alzheimer. Ensuite, ils ont comparé ces données sur l’expression du gène de la maladie d’Alzheimer avec les données de séquençage d’ARN précédemment publiées provenant d’individus atteints d’AUD.
Ils ont montré que l’AUD et la maladie d’Alzheimer sont associées à des modifications similaires de l’expression des gènes dans le cerveau, notamment une régulation positive des gènes et des voies inflammatoires, une perturbation de la signalisation cellulaire et des voies liées à la mort cellulaire, ainsi que des modifications des cellules des vaisseaux sanguins.
« Ce que nous avons présenté ici est une analyse différentielle de deux troubles responsables du déclin cognitif », explique le premier auteur, Arpita Joshi, Ph.D., scientifique au laboratoire de Sanna à Scripps Research.
« Cela approfondit notre compréhension de la maladie d’Alzheimer et de ce qu’impliquent les trois stades cliniquement définis de la maladie d’Alzheimer, et souligne l’importance de considérer les troubles liés à la consommation d’alcool comme un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer. »
Étant donné que l’étude était basée sur un échantillon de petite taille pour l’AUD, les chercheurs prévoient de répéter leur analyse à l’avenir en utilisant des bases de données d’expression génétique plus grandes provenant d’individus atteints d’AUD, qu’ils espèrent devenir disponibles au cours de la prochaine année.
« Nous attendons avec impatience la publication d’ensembles de données plus vastes sur la consommation d’alcool afin de pouvoir tester la robustesse de ces résultats et examiner les points communs entre les deux troubles avec une granularité plus fine des types de cellules », explique Joshi.
« Il s’agit d’un effort mondial visant à démêler des maladies complexes au niveau unicellulaire, qui mènera à une meilleure compréhension des perturbations moléculaires et cellulaires chez les individus atteints de la maladie d’Alzheimer, des troubles liés à la consommation d’alcool et de leurs interactions. »
En plus de Sanna et Joshi, l’étude intitulée « Les modèles transcriptionnels dans les stades de la maladie d’Alzheimer sont spécifiques au type de cellule et convergent partiellement avec les effets des troubles liés à la consommation d’alcool chez l’homme » a été co-écrit par Federico Manuel Giorgi de Scripps Research et l’Université de Bologne.
