Médecin après médecin a mal diagnostiqué ou ignoré les éruptions cutanées, l’enflure, la fièvre et les douleurs intenses de Ruth Wilson pendant six ans. Elle lui a sauvé la vie en demandant un autre test aux urgences sur le point de la renvoyer chez elle, encore une fois, sans réponse.
Ce dernier test a révélé que les reins de la femme du Massachusetts étaient défaillants. Le coupable ? Son système immunitaire avait attaqué son propre corps pendant tout ce temps et personne ne l’avait détecté.
« J’aimerais juste qu’il y ait une meilleure façon pour les patients d’obtenir ce diagnostic sans avoir à subir toute la douleur et tout le dédain et le gaslighting », a-t-elle déclaré.
Wilson souffre de lupus, surnommée la maladie aux 1 000 visages en raison de la variété de ses symptômes, et son parcours offre un aperçu du côté obscur du système immunitaire. Le lupus fait partie d’une série de maladies auto-immunes qui touchent jusqu’à 50 millions d’Américains et des millions d’autres dans le monde – difficiles à traiter, en augmentation et l’un des plus grands mystères de la médecine.
Aujourd’hui, en s’appuyant sur les découvertes de la recherche sur le cancer et de la pandémie de COVID-19, les scientifiques décodent la biologie derrière ces maladies débilitantes. Ils découvrent des voies menant à différentes maladies auto-immunes et des liens entre des maladies apparemment sans rapport, dans l’espoir de s’attaquer aux causes, et pas seulement aux symptômes.
C’est une tâche ardue. Ce feu amical ravage les nerfs dans la sclérose en plaques, enflamme les articulations dans la polyarthrite rhumatoïde, assèche les yeux et la bouche dans la maladie de Sjögren, détruit la production d’insuline dans le diabète de type 1, affaiblit les muscles dans la myosite et la myasthénie grave – et dans le lupus, il peut causer des ravages à l’échelle du corps.
La liste est longue : un nouveau décompte des National Institutes of Health a recensé 140 maladies auto-immunes, dont beaucoup sont rares mais qui constituent l’une des principales causes de maladies chroniques souvent invisibles.
« Vous avez l’air normal. Les gens vous voient et ne pensent pas que vous souffrez de cette horrible maladie », a déclaré Wilson, 43 ans, qui équilibre sa maladie en faisant du bénévolat pour aider à éduquer le public et même les médecins sur la vie avec le lupus.
Même s’il reste encore énormément à apprendre, des mesures récentes amènent certains spécialistes à oser se demander si, peut-être, les moyens de guérir ou de prévenir au moins certaines de ces maladies se rapprochent.
Dans des dizaines d’essais cliniques, les scientifiques exploitent certaines cellules immunitaires des patients pour éliminer celles qui alimentent le lupus et une liste croissante d’autres maladies. C’est ce qu’on appelle la thérapie CAR-T et les premiers résultats de ces « médicaments vivants » sont prometteurs. Le premier patient atteint de lupus a été traité en Allemagne en mars 2021 et reste en rémission sans médicament, ont annoncé les chercheurs le mois dernier.
Et un médicament appelé teplizumab peut retarder l’apparition des symptômes du diabète de type 1 chez les personnes destinées à tomber malades, leur permettant ainsi de gagner du temps avant d’avoir besoin d’insuline. Citant ces « preuves alléchantes », le nouveau plan quinquennal du NIH pour la recherche auto-immune – s’il est financé – encourage à poursuivre des fenêtres similaires pour intervenir dans d’autres maladies latentes.
« C’est probablement la période la plus excitante que nous ayons jamais connue dans le domaine de l’auto-immunité », a déclaré le Dr Amit Saxena, rhumatologue à NYU Langone Health.
Travail à l’intérieur
Votre système immunitaire dispose de plusieurs moyens qui se chevauchent pour détecter et attaquer les bactéries, les virus ou d’autres acteurs malveillants. Cela implique d’enseigner aux soldats clés – les lymphocytes T et les lymphocytes B producteurs d’anticorps – comment distinguer ce qui est étranger de ce qui est « vous ».
Il s’agit d’un exercice d’équilibre délicat, d’autant plus que les germes adaptent parfois des caractéristiques similaires à celles des molécules humaines afin de pouvoir confondre et contourner les défenses immunitaires. Et même si le système immunitaire dispose de protections intégrées pour empêcher tout mauvais comportement des cellules, les maladies auto-immunes apparaissent lorsque le système est déréglé.
De nombreux gènes impliqués dans différentes fonctions immunitaires peuvent rendre les personnes sensibles aux maladies auto-immunes courantes. Cela signifie que si un membre de la famille est malade, les autres peuvent courir un risque accru. Ces gènes peuvent inclure des variantes qui protégeaient autrefois nos ancêtres contre des menaces anciennes, notamment la peste noire, mais qui peuvent aujourd’hui se traduire par un système immunitaire hyperactif.
Mais « les gènes ne font pas tout », a déclaré le Dr Mariana Kaplan de l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées du NIH.
Des études montrent que si un jumeau identique développe une maladie auto-immune, il n’est pas garanti que l’autre tombe malade. Les facteurs non génétiques qui déclenchent une réponse immunitaire jouent un rôle important, comme les infections, certains médicaments, le tabagisme, les polluants. Dans le lupus, même un grave coup de soleil est suspect.
« À un moment donné, il y a un deuxième ou un troisième coup et le système immunitaire dit : « Ça y est, je ne peux plus supporter ces insultes » », a déclaré Kaplan, qui dirige la recherche sur l’auto-immunité systémique.
Et les femmes sont plus susceptibles que les hommes de contracter des maladies auto-immunes, peut-être à cause des œstrogènes ou de leur chromosome X supplémentaire. C’est particulièrement évident dans le lupus ; les femmes représentent 90 % des cas, souvent des jeunes comme Wilson.
Les évanouissements et les éruptions cutanées sur tout le corps ont commencé dans la vingtaine et se sont intensifiés avec deux grossesses. Les jeunes en remorque, elle a consulté divers médecins pour des fièvres, des gonflements, des douleurs articulaires et dorsales jusqu’à cette fatidique visite aux urgences où elle a demandé un test d’urine.
Des mois de traitement exténuant ont permis de sauver ses reins. Mais plus d’une décennie plus tard, la femme de Littleton, dans le Massachusetts, vit toujours avec des douleurs quotidiennes causées par le lupus. Fatigue profonde et brouillard cérébral – difficultés de concentration, rappel à court terme, multitâche – augmentent et diminuent.
Les thérapies se sont améliorées ces dernières années, passant des stéroïdes à haute dose et des médicaments qui suppriment largement le système immunitaire à des options supplémentaires axées sur des molécules spécifiques. Wilson reçoit un traitement IV mensuel ciblé contre le lupus et prend environ six médicaments par jour pour calmer son système immunitaire hyperactif et les symptômes associés.
Pire encore sont ce qu’on appelle les poussées, lorsque les symptômes s’aggravent brusquement et nettement. Pour Wilson, ils entraînent de fortes fièvres soudaines, des jambes trop enflées pour marcher, des douleurs plus intenses, qui durent plusieurs jours à une semaine. Ils ont un impact sur son travail dans un laboratoire médical et sur le temps qu’elle passe avec son mari, son fils adolescent et sa fille d’âge universitaire.
« Ce n’est pas une mauvaise vie, c’est juste une mauvaise journée », se dit-elle pour s’en sortir.
Kaplan, le scientifique du NIH, a une explication biologique à ce travail quotidien : les mêmes protéines inflammatoires qui provoquent des douleurs et de la fatigue lors d’un rhume ou d’une grippe circulent continuellement dans le corps des patients atteints de maladies auto-immunes systémiques comme le lupus.
À la recherche des causes profondes
« Ce sont mes bébés », a déclaré le Dr Justin Kwong, chercheur au laboratoire de Kaplan au NIH, alors qu’il examine soigneusement les cellules dans un incubateur.
Kwong réalise quelque chose de si délicat que de nombreux laboratoires ne le font pas : il cultive des lots de neutrophiles, les globules blancs les plus courants dans le corps.
Ce sont les premiers intervenants qui se précipitent sur le site d’une blessure ou d’une infection, et Kaplan soupçonne qu’ils sont parmi les premières cellules immunitaires à se déchaîner et à déclencher certaines maladies auto-immunes.
Comment? Certains types de neutrophiles crachent leur intérieur pour former des structures collantes ressemblant à des toiles d’araignées qui piègent et tuent les germes. Les neutrophiles meurent au cours du processus.
Mais les patients atteints de lupus et de certaines autres maladies hébergent des neutrophiles anormaux qui forment trop de réseaux, a déclaré Kaplan. Son équipe étudie si d’autres défenses immunitaires perçoivent par erreur les débris résultants comme étant étrangers, déclenchant ainsi une réaction en chaîne.
« Nous pensons qu’il s’agit d’un processus initial fondamental », a déclaré Kaplan. « Nous essayons de comprendre pourquoi cela se produit, pourquoi cela se produit plus souvent chez les femmes, et pouvons-nous proposer des stratégies pour arrêter cela sans nuire à la façon dont nous nous défendons contre les infections. »
Autre caractéristique commune : les patients atteints d’un certain nombre de maladies auto-immunes, en particulier les femmes, souffrent souvent de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux à un âge inhabituellement jeune. Les recherches de Kaplan suggèrent que ces bien nommés NETS, ou pièges extracellulaires à neutrophiles, pourraient jouer un rôle clé en endommageant les vaisseaux sanguins et en stimulant les artères durcies généralement observées chez les personnes âgées.
Mais les neutrophiles ne vivent pas longtemps en dehors du corps et les tests sanguins des neutrophiles matures provenant de patients atteints de lupus ne montreront pas comment ils ont mal tourné – ce que les bébés neutrophiles de Kwong pourraient aider.
Démystifier les différences entre les patients
Quel que soit le déclencheur, le lupus présente des symptômes et des traitements incroyablement variés qui peuvent maintenir certains patients sans symptômes, mais pas d’autres.
Cela suggère que « le lupus n’est pas une maladie unique », a déclaré Kaplan. « Ce que nous appelons le lupus représente probablement de nombreuses affections différentes qui ont des facteurs communs. »
Comment sous-typer le lupus n’est pas clair. Mais une autre maladie, la polyarthrite rhumatoïde, pourrait offrir des indices. Peut-être mieux reconnue par des doigts douloureusement défigurés, la PR peut attaquer n’importe quelle articulation et même certains organes, cicatrisant parfois les poumons.
Comme pour le lupus, le traitement de la PR repose sur des essais et des erreurs et les scientifiques explorent différents facteurs sous-jacents pour expliquer pourquoi. Dans une étude, une équipe internationale a utilisé de minuscules échantillons de tissus articulaires de patients pour identifier six sous-types inflammatoires de PR en fonction des modèles de cellules, de leur regroupement et de leur activité.
Cela « a changé notre façon de voir la maladie », a déclaré Harris Perlman, directeur de la rhumatologie de l’Université Northwestern et l’un des co-auteurs. Aujourd’hui, les chercheurs comparent les cellules des tissus articulaires avant et après que les patients commencent à prendre un nouveau médicament pour voir si elles pourraient aider à orienter les choix de traitement, a-t-il déclaré.
Vivre avec le lupus
Wilson a appris à porter de la crème solaire et un grand chapeau à l’extérieur et à rationner son énergie dans l’espoir d’éviter les poussées. Lorsque ses enfants furent en âge d’aller à l’école, elle y revint également, obtenant des diplômes qui lui permirent d’accéder à des emplois en recherche en laboratoire et en science des données, ainsi qu’à une meilleure compréhension de sa propre maladie et de ses traitements.
Un jour, son rhumatologue de l’époque lui a demandé si elle pouvait répondre aux questions de certains étudiants en médecine. Wilson se souvient que beaucoup savaient « à quoi ressemble le lupus dans un manuel », mais pas le point de vue du patient.
« J’ai réalisé, mon dieu, que je devais commencer à parler de ça. »
À quoi cela ressemble maintenant : Un soir de février dernier, Wilson bouillonnait de nervosité et d’enthousiasme à l’idée de rencontrer enfin certains membres de son groupe de soutien en ligne pour le lupus. À la faculté de médecine UMass Chan, Wilson a salué les deux femmes et les deux hommes avec des câlins. Ils ont partagé leurs symptômes et leurs traitements, ainsi que des histoires tristes de proches bien intentionnés les exhortant à simplement dormir davantage pour lutter contre la fatigue lupique que le repos ne peut vaincre.
Un mois plus tard, Wilson s’est rendue à Washington pour une réunion organisée par la Lupus Research Alliance, où elle a exhorté les scientifiques et les chercheurs des sociétés pharmaceutiques à tenir compte des rapports des patients sur les changements dans leur vie quotidienne, par exemple sur la question de savoir si une nouvelle thérapie aide au brouillard cérébral.
Les études sur les médicaments qui mesurent les symptômes physiques et les marqueurs sanguins « ne reflètent que la moitié de l’histoire », a-t-elle déclaré. « Si un traitement me permet de penser clairement, de m’engager dans ma vie, d’être la personne que je sais être au-dessous de tout cela, alors c’est tout aussi important que de réduire l’inflammation. »
Bien que son médecin ne recommande pas encore de traitements expérimentaux, Wilson a récemment rejoint l’étude Lupus Landmark qui suivra des échantillons biologiques provenant de 3 500 patients afin de mieux comprendre les variations de la maladie. Chaque fois qu’une poussée frappe, Wilson se pique le doigt pour obtenir un échantillon de sang à partager.
« Il est important pour moi d’être également la voix des patients parce que je pense à moi-même et à ma solitude au tout début », a déclaré Wilson. Pendant longtemps, « Je n’ai jamais voulu en parler. Surtout à mes enfants, je voulais qu’ils sachent que tout irait bien pour moi. Et donc vous mettez votre maquillage, votre rouge à lèvres et votre correcteur pour les yeux à trois nuances et vous continuez. »
