La septicémie, un dysfonctionnement des organes potentiellement mortel, est responsable d’une estimation de 1 décès sur 5 dans le monde et de 1 décès sur 3 qui survient dans un hôpital américain. Cela se produit en raison d’une réponse immunitaire dérégulée à l’infection, et son taux de mortalité élevé est en corrélation avec la difficulté de diagnostiquer rapidement et de s’attaquer de manière appropriée à l’origine de l’infection, que ce soit bactérien, viral ou un autre pathogène. Les méthodes actuelles peuvent retarder cette détermination de la vie ou de la mort pendant aussi longtemps que trois jours.
Entrez dans le Stanford Medicine Lab de Purvesh Khatri, où un test s’est développé pour réduire cette période à environ 30 minutes – une avancement qui pourrait être transformateur pour des millions de patients chaque année – a été éliminé par la Food and Drug Administration en janvier.
Khatri, Ph.D., membre du corps professoral de l’Institut pour l’immunité, la transplantation et l’infection et le Département de médecine, affirme que si la septicémie d’un patient est causée par une infection bactérienne, chaque heure qui passe avant que les antibiotiques ne soient administrés augmentent le risque de mortalité de 6% à 8%. En conséquence, les médecins du service des urgences prescrivent souvent des antibiotiques avant même que l’infection ait été identifiée, au cas où elle serait bactérienne.
Si le véritable coupable est un virus, cependant, le traitement antibiotique peut être contre-productif car il peut créer un environnement favorable pour les bactéries résistantes aux antibiotiques. Et si la cause est une inflammation stérile, ni bactérien ni viral mais autre chose – lié au cancer, à la chirurgie, aux caillots sanguins ou aux blessures internes, par exemple – le traitement du traitement peut également être catastrophique.
« Le temps est de l’essence dans le bon diagnostic de septicémie », explique Khatri. « Les médecins du service des urgences ont été entravés par la nécessité d’attendre si longtemps pour identifier l’infection d’un patient comme virale ou bactérien.
En 2016, Khatri, Tim Sweeney, MD, Ph.D., et Jonathan Romanowsky, ont cofondé une entreprise, Inflammatix, pour développer une plate-forme pour le test de septicémie. Appelée Trivérité, le test évalue un échantillon de sang pour 29 gènes impliqués dans la présence, le type et la gravité de l’infection. Les signatures génétiques qui constituent la fondation du test ont été identifiées par Khatri à Stanford.
La récente autorisation de la FDA marque non seulement une étape importante vers la réalisation d’un outil potentiellement révolutionnaire, il montre également qu’une technique d’apprentissage machine autrefois douloureuse utilisée pour créer le test peut aider à développer des solutions cliniques réelles à des défis médicaux intraitables . Cette interview avec Khatri a été éditée pour la longueur et la clarté.
Pourquoi la septicémie a-t-elle été si difficile pour les médecins de diagnostiquer?
Jusqu’à récemment, les outils de diagnostic se sont concentrés sur la recherche du pathogène qui a provoqué la septicémie. Mais le système immunitaire a évolué expressément pour garder les agents pathogènes hors de la circulation sanguine parce qu’ils sont si mortels là-bas, ce qui rend extrêmement difficile de trouver un agent pathogène dans les échantillons de sang.
Une complication supplémentaire est que la septicémie peut être soit une réaction trop zélée du système immunitaire à l’échelle du corps à l’infection, soit elle peut être l’inverse: une réponse insuffisante. Pour un homme obèse plus âgé avec une immunosuppression, par exemple, la septicémie est plus susceptible d’être causée par l’incapacité du corps à répondre suffisamment à l’infection.
Les gens ont tendance à considérer la septicémie comme un problème binaire, que les diagnostics sont soit vous avez une septicémie, soit vous ne le faites pas. Mais quand vous regardez la pratique clinique, ce n’est pas la bonne question. La vraie question clinique tombe le long de deux axes: (1) y a-t-il une infection ou non? Et quand il y en a, est-ce bactérien ou viral? et (2) à quel point l’infection d’un patient est grave, quelle que soit sa cause sous-jacente?
Quelle a été la clé ou l’innovation clé qui a rendu le nouveau test possible?
Les chercheurs avaient déjà essayé d’utiliser des transcriptomiques – l’étude des copies des instructions d’ARN qui indiquent aux cellules quoi faire qui sont produites par le génome dans des conditions spécifiques, fournissant un aperçu de l’expression et de la régulation des gènes – pour trouver des profils d’activation des gènes pour l’infection. Mais trouver un signal qui se généralise à différentes populations dans différentes conditions s’est avéré extrêmement difficile.
En effet, ces études ont été menées sur des populations étroites – par exemple, les enfants des services d’urgence de l’hôpital au Kansas. Mais cette même signature d’activation ne fonctionnerait pas, par exemple, les personnes âgées dans une unité de soins intensifs en Haïti.
Nous savions que le diagnostic devrait fonctionner dans des environnements cliniques hétérogènes et réels. Mais l’inscription d’une large population de patients à étudier était intimidante logistique, en plus d’être prohibitive et prend du temps. Mon « aha! » Le moment était de réaliser que nous pouvions utiliser des données qui existent déjà dans le domaine public.
Étant donné que tout le monde échantillonne différentes populations de patients pour ses études, collectivement, ces données représenteraient l’hétérogénéité du monde réel dont nous avions besoin: différents âges, races, sexes, ethnies, habitudes alimentaires, comorbidités, souches pathogènes, etc. Tout le monde a considéré cette hétérogénéité comme une malédiction, mais nous l’avons vu comme une bénédiction.
Nous avons utilisé des méthodes que j’avais développées pour tirer parti de l’hétérogénéité de ces données pour trouver les signatures immunitaires robustes qui se généralisent à de larges populations de patients dans toutes les différentes conditions pour identifier la présence, le type et la gravité d’une infection. Ils forment le fondement du test de septicémie.
La méthode statistique que nous avons appliquée à tous ces ensembles de données médicales divergentes a près de 50 ans. Notre principale innovation était d’élargir les hypothèses sur le moment où cette méthode pouvait être appliquée efficacement.
À l’origine, les personnes ne suggéraient que des études qui étaient approximativement les mêmes devraient être combinées. Mais nous avons combiné des études aussi différentes que possible les uns des autres pour trouver des signaux qui ont persisté à travers toute l’hétérogénéité. Nous avons eu une hétérogénéité sans précédent; Nous n’avions pas besoin de recruter de patients; Et nous avons utilisé des données publiques gratuites, préexistantes.
Cela ressemble à une solution intelligente à un problème apparemment insoluble.
Eh bien, tout le monde n’a pas aimé l’idée au départ. En 2016, The New England Journal of Medicine Dirigé un éditorial appelant ceux qui utilisent des données publiques « Research Parasites », qui ne comprennent pas très bien les ensembles de données originaux. Mais nous nous sommes concentrés sur la mise à profit de l’hétérogénéité librement disponible. Quoi qu’il en soit, nous sommes passés du scepticisme profond à l’autorisation de la FDA!
Comment avez-vous transformé ces informations, ainsi que vos méthodes d’apprentissage automatique, en une plate-forme de test réelle?
À cette époque, il n’y avait pas de plate-forme qui pouvait mesurer assez rapidement des dizaines de gènes au point de soins pour que les médecins ne se contentent pas de commencer et de commencer à administrer des antibiotiques comme d’habitude.
Nous avons décidé de démarrer une entreprise et de construire la plate-forme nous-mêmes. Tim Sweeney était un résident de la chirurgie générale à Stanford et un postdoc dans mon laboratoire. En 2017, il a quitté tout ce qu’il avait ici pour démarrer une entreprise et construire la plate-forme. Le reste est de l’histoire!
Dites-moi plus sur la création du test
Après avoir compilé autant de données publiques que nous avons pu trouver de différents pays, races et ethnies – des groupes d’âge; arrière-plans génétiques; Et différentes souches pathogènes – nous avons demandé: « Quel est l’ensemble des gènes qui change toujours dans la même direction si vous avez une infection bactérienne, ou si vous avez une infection virale, ou si vous avez probablement un résultat sévère de la septicémie? »
Les méthodes d’apprentissage automatique que nous avons développées ont trouvé 29 gènes qui changent toujours – dans toutes ces différentes conditions et dans toutes ces différentes populations – dans les mêmes directions.
Le test fournit trois scores pour répondre à trois questions: y a-t-il une infection? Si oui, l’agent pathogène est-il une bactérie ou un virus? Et à quel point l’infection est-elle grave? Dans les 30 minutes, un médecin des urgences sait traiter pour les bactéries ou pour un virus, et s’il faut admettre le patient ou les renvoyer chez eux.
Quelle est la précision du test?
Chacune des trois scores est exprimée comme très faible, faible, modérée, élevée ou très élevée. Lorsque vous regardez les très hauts ou les très bas, dans chacune des trois scores, nos sensibilités et nos spécificités sont supérieures à 95%.
Également très important d’un point de vue clinique, nous pouvons réduire le nombre de faux négatifs dans l’identification des patients gravement malades. Un faux négatif serait si un médecin examine quelqu’un dans le service des urgences et décide qu’il n’a pas besoin de soins de niveau USI. Si ce patient se retrouvait en USI, ou s’il mourait, ce serait un faux négatif.
Vingt-six personnes sur 1 200 qui se sont inscrites à l’étude pour l’autorisation de la FDA n’ont pas reçu de soins au niveau de l’USI, mais sont décédés plus tard. Parmi les 26 ans, notre test aurait identifié 18 comme étant suffisamment malade pour admettre les soins intensifs. En d’autres termes, lorsque la pratique clinique actuelle a environ un taux de faux négatif de 2%, le nôtre n’est que de 0,5%.
Essayez-vous toujours d’améliorer ces chiffres?
Inflammatix continue d’améliorer le test. Dans mon laboratoire, nous sommes passés au prochain défi – en identifiant le traitement immunitaire correct. Grâce au test de trivérité, vous pourrez être diagnostiqué rapidement et avec précision. Mais si le test dit que vous avez une septicémie, nous ne savons toujours pas nécessairement quel traitement est optimal.
Cette autorisation de la FDA déplace sûrement le test de septicémie beaucoup plus près de la clinique. Mais est-ce important pour d’autres raisons?
Il y a treize ans, lorsque je suis devenu professeur adjoint, j’ai réalisé qu’avoir accès à une hétérogénéité du monde réel représenté dans les données accessibles au public nous permettrait de développer de nouveaux types de diagnostics qui sont généralisables à une large population de patients.
Comme je l’ai dit, à cette époque, nous avons fait face à beaucoup de scepticisme. Nous sommes passés de ce scepticisme à la création d’un test révolutionnaire qui a reçu l’autorisation de la FDA. Il s’agit d’une preuve de notre concept et, pensons-nous, le début de la fin du scepticisme selon lequel l’analyse des données publiques peut conduire à d’importants diagnostics de point de service approuvés par la FDA.
