Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont identifié les voies centrales empruntées par deux virus mortels pour envahir les cellules humaines et ont conçu des molécules leurres qui bloquent les infections.
Les découvertes, publiées cette semaine dans deux études distinctes, ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement contre le virus de la fièvre jaune et les virus de l’encéphalite à tiques, membres d’un groupe de virus qui comprend les virus du Zika, de la dengue, du Nil occidental et de l’encéphalite japonaise. Avec l’évolution des conditions climatiques, ces virus étendent leur aire de répartition, augmentant ainsi les menaces qu’ils représentent pour la santé publique.
L’étude sur le virus de la fièvre jaune paraît dans Natureet l’étude axée sur les virus de l’encéphalite à tiques est publiée dans PNAS.
« Il n’existe aucun traitement pour ces infections virales, il existe donc un besoin urgent de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter ces infections, qui continuent de provoquer des maladies graves et la mort dans beaucoup trop de cas », a déclaré Michael S. Diamond, MD, Ph.D., auteur principal des deux études et professeur de médecine Herbert S. Gasser du WashU Medicine.
« Nos études montrant comment ces virus pénètrent dans les cellules créent des opportunités pour perturber ces routes, empêchant les infections virales de sauter d’espèces animales – sauvages et domestiquées – et de se propager à travers les populations humaines. »
Le virus de la fièvre jaune se propage par les moustiques et est courant dans certaines régions d’Afrique et d’Amérique du Sud. De nombreuses personnes infectées présentent des symptômes pseudo-grippaux et guérissent. Selon l’Organisation mondiale de la santé, environ 15 % des infections sont graves, provoquant une forte fièvre, une insuffisance hépatique, une hémorragie interne et un choc toxique. Environ la moitié des cas portés à l’attention clinique – qui se comptent par dizaines de milliers chaque année – se terminent par une défaillance multiviscérale et la mort. La vaccination peut protéger contre la fièvre jaune, mais le seul vaccin disponible utilise un virus vivant, de sorte que les personnes dont le système immunitaire est affaibli, notamment les nourrissons et les personnes âgées, ne peuvent pas le prendre.
Le virus de l’encéphalite à tiques est propagé par plusieurs espèces de tiques, et différentes versions de la maladie apparaissent dans certaines parties de l’Europe, de la Russie et de l’Asie du Nord et de l’Est. Les formes graves de l’infection provoquent une inflammation du cerveau et de la moelle épinière, entraînant des maladies neurologiques et la mort. Un vaccin inactivé existe pour un seul sous-type de ce virus et est le plus souvent recommandé aux voyageurs présentant un risque élevé d’exposition aux tiques dans les zones d’endémie.
Les leurres servent de distraction virale pour bloquer l’infection
Après avoir étudié ces virus pendant un siècle, les scientifiques n’avaient pas compris comment ils infectaient les cellules. Connaître la voie de l’infection est une étape cruciale pour empêcher l’entrée du virus.
« Le développement d’un vaccin contre ces deux virus a commencé dans les années 1930 ; dans le cas de la fièvre jaune, nous utilisons toujours le même vaccin vivant atténué développé en 1937 par Max Theiler, qui a ensuite remporté un prix Nobel pour cette découverte », a déclaré le co-auteur Daved Fremont, Ph.D., professeur de pathologie et d’immunologie, de biochimie et de biophysique moléculaire, et de microbiologie moléculaire à WashU Medicine.
« Nos nouvelles études constituent une étape vers le développement d’une nouvelle génération de vaccins et de stratégies antivirales pour les infections actives. Ce travail illustre l’expertise remarquable que la communauté WashU Medicine peut apporter sur un problème biomédical important.
Les chercheurs ont utilisé des techniques génétiques, notamment la technologie d’édition génétique CRISPR, pour identifier une famille de protéines de surface cellulaire appelées récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) comme principale voie utilisée par ces virus pour pénétrer dans les cellules. Les chercheurs se sont concentrés sur ces récepteurs particuliers en raison de leurs propres travaux et de ceux d’autres personnes les identifiant comme récepteurs d’entrée importants pour d’autres types de virus, y compris les alphavirus tels que le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne.
Dans Natureles chercheurs sont les premiers à signaler que le virus de la fièvre jaune se fixe sur les récepteurs LDLR LRP1, LRP4 et VLDLR.
Dans PNASils ont montré que les virus de l’encéphalite à tiques pénètrent dans les cellules via un autre membre de la famille, LRP8, une découverte similaire à celle d’une étude récente menée par un autre groupe qui implique le même récepteur.
Les chercheurs ont découvert que l’élimination génétique de ces protéines réceptrices de la surface des cellules empêchait les virus d’infecter ces cellules. Ils ont également découvert que l’ajout d’un nombre anormalement élevé de ces récepteurs aux cellules permettait à davantage de virus d’y pénétrer.
Les récepteurs spécifiques qu’ils ont identifiés peuvent expliquer pourquoi les virus ont des impacts différents sur différents organes du corps. Par exemple, de grandes quantités de LRP1 se trouvent à la surface des cellules hépatiques et une infection par le virus de la fièvre jaune peut provoquer de graves maladies du foie. De même, LRP8 se trouve principalement à la surface des cellules du système nerveux, ce qui contribue à expliquer les symptômes neurologiques graves caractéristiques du virus de l’encéphalite à tiques.
Dans les deux études, l’équipe a conçu des molécules « leurres » qui incluent un morceau d’anticorps attaché aux récepteurs d’entrée, qui ne sont pas intégrés dans les cellules – une stratégie qui incite les virus à s’accrocher aux leurres plutôt qu’aux cellules, protégeant ainsi les cellules de l’infection.
Les molécules leurres ont empêché l’infection des cellules humaines et de souris en laboratoire. Ils ont également protégé les souris immunodéficientes contre ce qui est généralement une dose mortelle du virus de la fièvre jaune, par rapport aux souris recevant un leurre placebo. Les leurres récepteurs ont également empêché les dommages aux cellules hépatiques chez les souris greffées avec des cellules hépatiques humaines.
Selon les chercheurs, cette stratégie antivirale est séduisante car le leurre repose sur une protéine humaine qui n’évoluera pas, plutôt que sur une protéine virale qui sera toujours une cible mouvante, s’adaptant pour échapper aux thérapies ciblées contre elle. En théorie, si le virus mute pour échapper au leurre, il s’adapte également en s’éloignant de sa capacité à se lier aux protéines humaines, ce qui le rend moins infectieux, selon Diamond, également professeur de microbiologie moléculaire, de pathologie et d’immunologie.
