Le paludisme reste l’une des maladies infectieuses les plus dévastatrices au monde, faisant plus d’un demi-million de morts chaque année. En Afrique, la maladie est principalement causée par un parasite véhiculé par les moustiques : Plasmodium falciparum.
Lorsque le parasite envahit le corps humain, il est confronté à un environnement hostile : fièvres montantes, attaques du système immunitaire de l’organisme et stress des médicaments antipaludiques. Pourtant, il peut survivre, grâce à un système de défense interne constitué de molécules « auxiliaires » appelées protéines de choc thermique.
Parmi celles-ci, un groupe puissant appelé petites protéines de choc thermique agit comme dernière ligne de défense du parasite. Ces molécules se comportent comme de minuscules gardes du corps, protégeant les autres protéines du parasite des dommages lorsque les conditions deviennent extrêmes. Ils constituent l’équipe de secours d’urgence du parasite lorsque les réserves d’énergie sont dangereusement faibles, comme en cas de forte fièvre ou d’exposition à des médicaments.
Dans mon laboratoire de biochimie, nous cherchons des moyens de perturber ces gardes du corps.
Francisca Magum, étudiante à la maîtrise, Timothy et moi utilisons des outils avancés de chimie des protéines pour examiner trois petites protéines de choc thermique trouvées dans le parasite. Ceux-ci partagent une structure de base commune mais se comportent différemment.
Nous avons découvert qu’ils peuvent être chimiquement perturbés. Cela marque une direction passionnante pour la recherche sur le paludisme. Au lieu de tuer directement le parasite, l’approche se concentre sur le désarmement de ses défenses, permettant ainsi à d’autres traitements ou au système immunitaire de l’organisme de terminer le travail.
Les prochaines étapes consistent à trouver de petites molécules de type médicament, capables de cibler et de désactiver spécifiquement ces protéines parasitaires sans nuire aux cellules humaines. Cela nécessitera une modélisation informatique avancée, des tests en laboratoire et, éventuellement, des études sur des modèles animaux pour garantir que l’approche est à la fois efficace et sûre. En cas de succès, cela pourrait conduire à une nouvelle classe de médicaments antipaludiques dont l’action est complètement différente des traitements actuels. Il s’agit d’un objectif particulièrement important alors que la résistance aux médicaments existants continue de croître.
Il faudra probablement entre huit et dix ans entre les premiers travaux de laboratoire et le développement d’un médicament susceptible d’être testé chez l’homme, selon les performances des candidats à chaque étape de la recherche. Néanmoins, la découverte de ces cibles protéiques du choc thermique représente un grand pas en avant et offre un réel espoir pour une lutte antipaludique plus efficace et plus durable à l’avenir.
Percer les mystères de trois protéines
Nous avons constaté des différences nettes entre les trois protéines que nous avons testées en laboratoire.
L’un était le plus fort et le plus stable du trio, l’autre était plus flexible mais moins stable, et l’un était le protecteur le plus faible.
Lorsqu’ils ont été testés dans des conditions de stress, tous les trois ont agi comme des « éponges moléculaires », empêchant d’autres protéines de s’agglutiner. C’est une étape cruciale pour la survie du parasite en cas de fièvre. Mais leur force protectrice variait : l’une offrait la défense la plus cohérente, tandis que l’autre perdait plus facilement sa structure.
Ces résultats suggèrent que le parasite pourrait s’appuyer sur un effort d’équipe entre les trois, chacun assumant un rôle légèrement différent en cas de stress.
Nous nous sommes donc demandé : les composés naturels présents dans les plantes pourraient-ils perturber ces gardes du corps ? Notre équipe s’est concentrée sur la quercétine, un flavonoïde d’origine végétale. Les flavonoïdes font partie des composés qui donnent aux plantes leurs couleurs vives, comme le rouge des pommes, le violet des baies ou le jaune des citrons. Ils aident à protéger les plantes du soleil, des parasites et des maladies. Ceux-ci sont abondants dans les pommes, les oignons et les baies. La quercétine est déjà connue pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Certaines études ont déjà laissé entendre que cela pourrait ralentir les parasites du paludisme.
Lorsque nous avons exposé les protéines du parasite à la quercétine, nous avons observé des effets remarquables. Le composé a déstabilisé les petites protéines de choc thermique, modifiant leur forme et réduisant leur capacité à protéger d’autres protéines. En termes simples, la quercétine semblait confondre ou affaiblir les gardes du corps du parasite.
D’autres tests ont confirmé que la quercétine ralentissait également la croissance des parasites du paludisme dans les cultures de laboratoire. Lorsque les parasites du paludisme ont été cultivés dans des conditions contrôlées en laboratoire et exposés à la quercétine, ils se sont multipliés plus lentement que d’habitude, y compris les souches résistantes aux médicaments standards. Ceci est encourageant car cela suggère que la quercétine elle-même, ou de nouveaux médicaments conçus pour fonctionner de la même manière, mais de manière encore plus puissante, pourrait devenir le point de départ du développement d’un nouveau type de médicament antipaludique à l’avenir.
De plus, de petites protéines de choc thermique interviennent lorsque l’approvisionnement en énergie du parasite, appelé ATP, le principal « carburant » de la cellule, est très faible. En termes simples, lorsque le parasite est sur le point de manquer d’énergie et d’être confronté à un danger, ces protéines agissent comme sa dernière ligne de défense.
Prochaines étapes
Nos résultats suggèrent la possibilité de concevoir des médicaments capables d’arrêter ces assistants indépendants de l’ATP et de frapper le parasite précisément au moment où il est le plus faible.
Bien que la quercétine elle-même soit un composé naturel présent dans de nombreux aliments, sa puissance et sa stabilité ne sont pas encore suffisamment puissantes pour une utilisation clinique. L’équipe envisage une modification chimique de la structure de la quercétine pour créer des dérivés dotés d’une activité accrue et de meilleures propriétés médicamenteuses.
Alors que les efforts mondiaux visant à éliminer le paludisme sont confrontés aux défis croissants liés à la résistance aux médicaments, des innovations comme celle-ci redonnent un espoir renouvelé. En retournant contre lui la machinerie de survie du parasite, les scientifiques ont peut-être trouvé un moyen subtil mais puissant de déjouer l’un des plus anciens ennemis de l’humanité.
