Des chercheurs du Johns Hopkins Children’s Center affirment avoir identifié une voie génétique impliquant le zinc minéral chez la souris, qui pourrait un jour ouvrir la voie à l’utilisation de suppléments à base de zinc pour aider directement les personnes atteintes d’une maladie rare appelée syndrome de l’intestin court (SBS).
Les résultats, publiés dans Communications naturellescontribuer à faire progresser les efforts visant à mettre au point des schémas thérapeutiques potentiels plus efficaces pour les enfants et les adultes atteints de cette maladie débilitante.
Le SBS, qui touche 10 000 à 20 000 adultes et enfants aux États-Unis, se caractérise par des lésions et un raccourcissement de l’intestin grêle. Bien que dans de rares cas, des enfants puissent naître avec le SBS, il s’agit le plus souvent d’une complication de maladies telles que l’entérocolite nécrosante, une maladie qui affecte les intestins des nourrissons prématurés.
Les enfants atteints de SBS ont une capacité réduite à absorber les nutriments contenus dans leur alimentation, nécessitent souvent un soutien nutritionnel par voie intraveineuse et connaissent des complications importantes, notamment la malnutrition, la déshydratation, une perte de poids involontaire et la mort. Les approches de traitement et de prise en charge, notamment les régimes alimentaires spéciaux, les interventions chirurgicales et, occasionnellement, les transplantations de l’intestin grêle, ne sont que partiellement efficaces et entraînent souvent des effets secondaires, notamment des infections et des séjours hospitaliers prolongés.
« Le syndrome de l’intestin court est un problème énorme et a un impact important sur les patients qui souffrent de cette maladie et sur leurs familles », déclare David Hackam, chirurgien en chef et codirecteur du centre pour enfants Johns Hopkins et auteur principal de l’étude. Leur étude a été conçue, a-t-il déclaré, pour déterminer s’il pourrait exister de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de cette maladie. Étonnamment, ils ont identifié un rôle jusqu’alors méconnu du zinc, celui de protéger et même de développer ce qui reste de l’intestin chez les personnes atteintes de SBS.
Dans la première partie de leur étude, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris atteint de SBS, qui présentait des caractéristiques similaires à celles des humains atteints de la maladie. Les chercheurs ont examiné à quoi ressemble un intestin raccourci au fil du temps et ont découvert que les villosités (de minuscules projections ressemblant à des cheveux et à des doigts dans l’intestin grêle qui absorbent la nourriture et les nutriments que vous mangez) commençaient à se développer naturellement et à s’allonger.
« Les villosités s’adaptaient – on pourrait dire qu’elles cherchaient plus de nourriture », explique Hackam. Cependant, selon Hackam, ces villosités ne pouvaient pas complètement « rattraper » ou guérir.
Ensuite, les chercheurs ont examiné comment le processus de guérison fonctionnerait chez les humains atteints de SBS et ont identifié des voies génétiques possibles qui pourraient aider les intestins à s’adapter ou à « accélérer » le processus de guérison. Pour ce faire, ils ont implanté des cellules souches induites par l’homme dans une souris, afin qu’elle développe des intestins semblables à ceux des humains.
Les chercheurs ont ensuite utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour mesurer la manière dont des gènes spécifiques sont exprimés. Cela leur a permis de cartographier plusieurs voies génétiques dans les intestins du modèle et d’examiner quels gènes affectaient la guérison, explique Hackam.
Après un mois de récupération après l’implantation d’intestins humains, les chercheurs ont étudié tous les gènes qui étaient activés ou désactivés à mesure que les intestins s’adaptaient et tentaient de guérir. Ils ont découvert que les gènes de transport du zinc, appelés SLC39A4 et SLC39A5, présents dans l’intestin grêle et essentiels au transport du zinc dans l’organisme, étaient régulés positivement ou activés et affectaient la capacité de récupération de l’intestin.
En utilisant la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR), une méthode qui mesure les niveaux de gènes en examinant la quantité d’ARN présente, les chercheurs ont découvert que les niveaux de ces gènes transporteurs de zinc dans les intestins des modèles expérimentaux étaient jusqu’à 4 ou 5 fois plus élevés que ceux des modèles expérimentaux. chez les sujets témoins.
Ensuite, pour évaluer si une supplémentation en zinc pourrait aider à faire progresser ou à accélérer la fonction et la guérison intestinales, les chercheurs ont nourri les souris avec du SBS avec un régime liquide riche en zinc (65 milligrammes par kilogramme et par jour d’acétate de zinc). Les souris suivant un régime riche en zinc ont non seulement pris plus de poids que celles suivant un régime standard ou appauvri en zinc, mais elles ont également connu une inversion partielle des effets typiques du SBS.
À la fin de la première semaine, les souris soumises au régime liquide standard appauvri en zinc (13,5 milligrammes par kilogramme et par jour d’acétate de zinc) avaient perdu plus de poids (13,38 ± 1,11 %), tandis que celles recevant un supplément de zinc avaient perdu beaucoup moins de poids. (7,1 ± 1,19 %). Surtout, le régime riche en zinc a entraîné de meilleurs taux de survie, 85,7 % contre 66,67 %, et a amélioré la capacité des intestins à absorber les nutriments et les liquides grâce à des villosités intestinales plus longues et plus saines.
« Dans l’ensemble, nous avons constaté qu’une augmentation de l’apport en zinc aidait les souris à mieux récupérer et augmentait leurs chances de survie », explique Maame Sampah, chercheuse et stagiaire en chirurgie travaillant avec Hackam au Johns Hopkins Children’s Center et co-auteur de l’étude.
Pour confirmer ces résultats dans des échantillons de tissus humains, les chercheurs ont examiné les tissus de 26 personnes (14 atteintes de SBS) qui ont subi des interventions endoscopiques ou chirurgicales entre 2008 et 2020 à l’Université de Washington à St Louis. L’analyse a révélé que les personnes atteintes de SBS présentaient des niveaux beaucoup plus élevés d’ARN du gène SLC39A5, tandis que les niveaux de l’autre gène clé du zinc, SLC39A4, étaient les mêmes dans les deux groupes.
Cependant, les protéines produites par ces gènes – les protéines transporteuses de zinc, ZIP4 et ZIP5 – se sont retrouvées à des endroits différents dans les cellules intestinales des patients atteints de SBS par rapport aux témoins. Les chercheurs affirment que ces résultats suggèrent que les intestins de ces patients faisaient des heures supplémentaires pour récupérer autant de zinc que possible, et mettent en évidence le potentiel thérapeutique de l’utilisation du supplément comme traitement pour la gestion du SBS.
Les chercheurs préviennent que d’autres études sur les animaux et des essais cliniques doivent être réalisés pour vérifier si les suppléments de zinc sont sûrs et efficaces pour le traitement chez l’homme. Cependant, ils pensent que ces résultats offrent l’opportunité de mieux comprendre le syndrome de l’intestin court.
« Les résultats de notre étude donnent beaucoup d’espoir aux patients et aux familles qui luttent contre le SBS, déclare Hackam. « Il pourrait y avoir de nouveaux schémas thérapeutiques potentiels à l’horizon, sûrs et efficaces. »
Outre Hackam et Sampah, les auteurs de Johns Hopkins sont Hannah Moore, Raheel Ahmad, Johannes Duess, Peng Lu, Carla Lopez, Steve Steinway, Daniel Scheese, Zachariah Raouf, Koichi Tsuboi, Jeffrey Ding, Connor Caputo, Madison McFarland, William Fulton, Sanxia Wang, Meghan Wang, Thomas Prindle, Samuel Alaish et Chhinder Sodhi. Les auteurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington, à Saint-Louis, sont Vered Gazit et Deborah Rubin.