Les chercheurs du NYU College of Dentistry et de la NYU Grossman School of Medicine sont plus près de comprendre ce qui entraîne la maladie auto-immune de Sjögren, grâce à de nouvelles découvertes sur le rôle de la signalisation calcique, des cellules T régulatrices et de l’interféron gamma.
Leur étude, publiée dans Médecine translationnelle scientifiquedécouvre que les cellules T régulatrices altérées sont un facteur contributif essentiel à la maladie de Sjögren chez la souris et l’homme, et identifie un médicament rhumatologique existant comme traitement prometteur pour la maladie.
Dans la maladie de Sjögren, le système immunitaire attaque les glandes qui produisent la salive et les larmes, entraînant une sécheresse de la bouche et des yeux. Elle peut également affecter d’autres parties du corps, certains patients souffrant de fatigue, de douleurs articulaires et musculaires, d’éruptions cutanées et d’inflammation pulmonaire.
« Ne pas être capable de produire des larmes ou de la salive peut avoir un impact important sur la vie », a déclaré Rodrigo Lacruz, professeur de pathobiologie moléculaire au NYU College of Dentistry. « Si vous ne pouvez pas produire de salive, cela peut gêner votre élocution et votre capacité à traiter les aliments, augmenter votre risque de développer des caries et, dans l’ensemble, nuire à votre santé. »
En plus d’une faible production de larmes et de salive, les caractéristiques de la maladie de Sjögren – et les facteurs qui aident les cliniciens à la diagnostiquer – sont la présence d’auto-anticorps dans le sang et de lymphocytes dans les glandes salivaires. Bien qu’il n’existe aucun remède contre la maladie de Sjögren, certains traitements atténuent les symptômes mais peuvent ne pas apporter un soulagement complet aux patients.
« La maladie de Sjögren est une maladie provoquée par l’inflammation », a déclaré Stefan Feske, professeur de médecine Jeffrey Bergstein au département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine. « Il existe des thérapies pour la maladie de Sjögren qui épuisent les cellules B en anticorps, mais elles ont donné des résultats mitigés lors des essais cliniques. »
Feske et Lacruz ont entrepris deux études portant sur différents tissus – cellules des glandes salivaires et cellules immunitaires – pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau cellulaire et contribue à la maladie de Sjögren. Ils ont spécifiquement examiné les cellules dépourvues des gènes Stim1 et Stim2, qui interrompent la signalisation du minéral le plus abondant dans l’organisme : le calcium.
La connexion calcium
Lacruz et Feske étudient le rôle de la signalisation calcique dans les maladies humaines, notamment les troubles du système immunitaire et ceux qui affectent la bouche. La signalisation calcique est importante pour la production de salive, mais on ignore dans quelle mesure elle pourrait être impliquée dans le développement de la maladie de Sjögren.
Dans une étude publiée dans la revue Fonctionles chercheurs ont étudié des souris dépourvues des gènes Stim1 et Stim2 dans les cellules des glandes salivaires, ce qui entraîne un manque d’absorption du calcium dans ces cellules.
Ils ont constaté que ces souris avaient une production de salive plus faible, ce qui résultait d’une réduction des niveaux de calcium et de la signalisation. Cependant, les souris n’ont pas présenté d’inflammation des glandes salivaires ni d’augmentation des niveaux d’auto-anticorps caractéristiques de la maladie de Sjögren chez l’homme, ce qui suggère que la perte de signalisation calcique dans les cellules des glandes salivaires pourrait en fait supprimer les réponses inflammatoires plutôt que de rendre ces souris sensibles à l’inflammation et aux auto-anticorps.
« Nous avons découvert qu’un canal calcique spécialisé activé par les protéines STIM1 et STIM2, le canal ORAI1, est essentiel pour piloter la sécrétion de salive, ce qui constitue une découverte importante. Le manque de signaux calciques altère non seulement le fonctionnement, mais peut également diminuer l’effet des molécules inflammatoires. qui ont été associés à la maladie de Sjögren », a déclaré Lacruz, qui a dirigé l’étude en Fonction.
Le rôle des cellules T régulatrices
Des études antérieures ont révélé que la modification génétique des souris pour qu’elles manquent de signalisation calcique dans les cellules T de leur système immunitaire entraînait un dysfonctionnement d’un type particulier de cellules T, les cellules T régulatrices, ce qui provoquait une inflammation et une maladie auto-immune chez les souris.
Les lymphocytes T régulateurs aident à contrôler la réponse du système immunitaire, mais lorsqu’ils ne fonctionnent pas comme ils le devraient, ils ne parviennent pas à prévenir les maladies auto-immunes. Étant donné que les recherches antérieures sur les cellules T régulatrices et la maladie de Sjögren ont donné des résultats mitigés, ces cellules sont devenues un autre objectif clé des travaux de Feske et de Lacruz.
Dans l’étude en Médecine translationnelle scientifiquedirigés par Feske, les chercheurs ont de nouveau étudié des souris dépourvues des gènes Stim1 et Stim2 et donc des signaux calciques, mais cette fois, ils se sont concentrés sur les cellules T régulatrices plutôt que sur les cellules des glandes salivaires.
Le dysfonctionnement des cellules T régulatrices a entraîné une inflammation sévère chez les souris qui correspondait aux critères de classification de la maladie de Sjögren : yeux secs, bouche sèche, auto-anticorps et lymphocytes dans les glandes salivaires. Certaines souris ont également développé une inflammation pulmonaire, qui peut être un symptôme de la maladie de Sjögren.
« La suppression de ces deux gènes a entraîné une cascade de dysfonctionnements immunitaires », a déclaré Feske.
Est-ce la signalisation altérée du calcium qui a déclenché une réponse auto-immune semblable à la maladie de Sjögren chez la souris ? Dans des analyses plus approfondies sur des souris et des cellules sanguines humaines, les chercheurs ont conclu que le problème clé était le dysfonctionnement des cellules T régulatrices, qui peut se produire par différentes voies, et pas seulement par la signalisation du calcium.
Un responsable probable des symptômes de la maladie de Sjögren chez la souris : l’interféron gamma.
« Cela se résumait à un défaut des cellules T régulatrices et à une suractivation des cellules qui produisent une cytokine inflammatoire appelée interféron gamma », a déclaré Feske. « L’interféron gamma était absolument essentiel pour provoquer un dysfonctionnement des glandes salivaires dans notre modèle murin. »
Les lymphocytes T régulateurs inhibent généralement d’autres cellules immunitaires, notamment celles qui produisent de l’interféron gamma. La suppression de la signalisation calcique dans les cellules T régulatrices a libéré les cellules qui produisent l’interféron gamma, leur permettant de produire davantage de cytokines. Cependant, lorsque les chercheurs ont éliminé génétiquement l’interféron gamma des cellules T des souris, cela a amélioré la fonction des glandes salivaires.
Un médicament pourrait-il faire la même chose ? Pour tester cette idée, les chercheurs se sont tournés vers un médicament existant appelé baricitinib, actuellement utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, l’alopécie et, plus récemment, les patients hospitalisés atteints du COVID-19. Le baricitinib est un inhibiteur de la JAK (Janus kinase) qui réduit l’inflammation en supprimant les signaux en aval du récepteur de l’interféron.
Lorsque les chercheurs ont administré du baricitinib à des souris, cela a supprimé le dysfonctionnement et l’inflammation des glandes salivaires. Compte tenu du succès du médicament chez les souris présentant des symptômes de Sjögren, à la fois dans cette étude et dans d’autres, les chercheurs pensent que le baricitinib pourrait être un candidat pour traiter la maladie de Sjögren.
Pour déterminer si leurs découvertes chez la souris se traduisaient chez l’homme, les chercheurs ont également examiné des échantillons de sang de patients atteints de la maladie de Sjögren. En utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire pour étudier les globules blancs, ils ont découvert une forte corrélation entre l’expression des gènes dans les cellules de souris et chez les humains atteints de la maladie de Sjögren.
« Non seulement nous avons disséqué la cause sous-jacente de la maladie de Sjögren dans notre modèle murin, mais nous avons également corrélé ces résultats aux critères de classification de la maladie et aux signatures génétiques chez l’homme », a déclaré Feske. « De plus, je pense que l’utilisation du baricitinib est très prometteuse dans le traitement de la maladie de Sjögren à l’avenir. »
