La plupart des personnes qui consultent un médecin lorsqu’elles ne se sentent pas bien recherchent un diagnostic et un plan de traitement. Mais pour quelque 30 millions d’Américains atteints de maladies rares, leurs symptômes ne correspondent pas aux schémas de maladies bien connus, ce qui envoie les familles dans des odyssées diagnostiques qui peuvent durer des années, voire toute une vie.
Mais une équipe interdisciplinaire composée de chercheurs et de médecins de la faculté de médecine de l’Université Washington à Saint-Louis et de collègues du monde entier a résolu le mystère d’un enfant atteint d’une maladie génétique rare qui ne correspond à aucune maladie connue. L’équipe a découvert un lien entre les symptômes neurologiques de l’enfant et un changement génétique qui affecte la façon dont les protéines sont correctement repliées dans les cellules, fournissant ainsi aux parents un diagnostic moléculaire et identifiant un type entièrement nouveau de trouble génétique.
Les résultats, publiés dans la revue Scienceont le potentiel de contribuer à la découverte de nouveaux traitements pour les malformations cérébrales rares.
« De nombreux patients atteints d’une maladie génétique rare et grave ne sont pas diagnostiqués malgré une évaluation médicale approfondie », a déclaré Stephen Pak, Ph.D., professeur de pédiatrie et co-auteur de l’étude. « Notre étude a aidé une famille à mieux comprendre la maladie de son enfant, évitant ainsi d’autres évaluations et tests cliniques inutiles. Les résultats ont également permis d’identifier 22 patients supplémentaires présentant les mêmes symptômes neurologiques ou des changements génétiques qui se chevauchent qui affectent le repliement des protéines, ouvrant ainsi la voie à une voie vers encore plus de diagnostics et, à terme, de traitements potentiels. »
Selon Pak, environ 10 % des patients suspectés de troubles génétiques présentent une variante d’un gène qui n’a pas encore été associée à une maladie. Sa carrière s’est concentrée sur la résolution de ces mystères médicaux.
Pak et l’auteur Tim Schedl, Ph.D., professeur de génétique et codirecteur du centre de dépistage d’organismes modèles à WashU Medicine, utilisent de minuscules vers ronds appelés C. elegans pour évaluer si des changements génétiques spécifiques trouvés chez des patients non diagnostiqués sont responsables de leurs symptômes. Eux et une équipe de chercheurs de WashU Medicine se sont engagés à résoudre davantage de cas de ce type.
Pour cette étude, ils ont fait équipe avec des chercheurs et des médecins de plus d’une douzaine d’institutions en Amérique du Nord, en Europe, en Inde et en Chine pour identifier la cause d’un ensemble de résultats cliniques chez un garçon allemand et d’autres cas similaires. Le patient allemand avait une déficience intellectuelle, un faible tonus musculaire et un petit cerveau aux structures anormales. Les médecins ont également découvert des modifications dans le gène CCT3. L’équipe de Pak a donc entrepris de déterminer si cela pouvait être la cause de l’état du patient.
C. elegans a des homologues d’environ 50 % des gènes humains, y compris le gène CCT3, connu sous le nom de cct-3 chez les vers ronds. Weimin Yuan, Ph.D., chercheur en pédiatrie et co-premier auteur, a découvert que C. elegans avec la variante génétique du patient se déplaçait plus lentement que les vers ronds avec une copie saine du gène, révélant que le changement génétique peut affecter la mobilité. et le système nerveux.
La protéine CCT3 affectée fait partie du vaste complexe moléculaire TRIC/CCT dont le rôle est de replier d’autres protéines dans leur forme appropriée afin qu’elles fonctionnent comme elles le devraient dans les cellules. L’étude a révélé que la machinerie de repliement des protéines ne peut pas fonctionner sans une quantité spécifique de CCT3 sain.
« Nous savions que l’enfant avait une bonne et une mauvaise copie du gène », a déclaré Schedl. « Nos études chez C. elegans ont révélé que le changement génétique réduit l’activité de la protéine normale, diminuant ainsi la capacité de la machinerie de repliement des protéines, et que pour C. elegans cct-3 et CCT3 humain, avoir 50 % d’activité était insuffisant pour une fonction biologique normale.
Ils ont découvert que la réduction de la machinerie de repliement des protéines avait pour résultat que les protéines d’actine, qui aident à maintenir la forme et le mouvement des cellules, étaient incorrectement repliées et anormalement distribuées dans les cellules de C. elegans porteuses de la variante du patient.
« Une compréhension de l’impact du changement génétique éclaire la modalité de traitement », a ajouté Schedl, « car le traitement nécessaire pour augmenter la quantité d’une protéine normale diffère du traitement nécessaire lorsque la protéine est toxique ou hyperactive. »
Des collaborateurs de l’Université RWTH d’Aix-la-Chapelle en Allemagne et de l’Université de Stanford ont mené des recherches complémentaires sur les variantes cct3 chez le poisson zèbre, qui ont mis en lumière les effets du gène sur le développement du cerveau, et chez la levure, qui ont clarifié son rôle dans le repliement des protéines, respectivement.
Pour voir s’il existe d’autres patients atteints de ce même trouble, les chercheurs ont exploité une base de données mondiale accessible gratuitement sur les personnes ayant une déficience intellectuelle et développementale. Ils ont identifié 22 individus présentant des modifications génétiques dans sept des huit protéines CCT qui forment la machine à replier les protéines. Des anomalies de mobilité et de repliement de l’actine ont de nouveau été observées chez les ascaris avec des variantes affectant les protéines CCT1 et CCT7, tout comme l’équipe WashU Medicine l’a observé avec CCT3 dysfonctionnel. Ensemble, ces patients représentent un nouveau type de maladie génétique rare impliquant la machinerie de repliement des protéines.
« Ce travail souligne l’importance d’utiliser des organismes modèles plus simples, comme C. elegans, pour fournir de nouvelles informations sur la pathobiologie humaine », a déclaré le co-auteur Gary Silverman, MD, Ph.D., professeur Harriet B. Spoehrer de pédiatrie et directeur du Département de Pédiatrie.
« Nos résultats peuvent informer les cliniciens, la communauté scientifique, ainsi que les patients et leurs familles du monde entier sur les modifications du message génétique nécessaires pour que le complexe à huit protéines provoque la maladie », a ajouté Pak, qui, avec Schedl et une équipe des chercheurs de WashU Medicine – visent à résoudre des mystères médicaux difficiles à l’aide de technologies de pointe. « Si la semaine prochaine un patient présentant des malformations cérébrales et des symptômes neurologiques présente une variante affectant la machine à replier les protéines, le patient recevra un diagnostic. »
