Des chercheurs découvrent un traitement prometteur pour contrecarrer les effets du fentanyl dans les cas de surdose

Une équipe de chercheurs du Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) a découvert un nouveau traitement prometteur pour contrecarrer les effets du fentanyl et des opioïdes associés. Le nouveau traitement pourrait, à terme, être une aubaine pour les médecins et les professionnels de la santé confrontés à la crise du fentanyl, une drogue dont les effets mortels ont tué plus de 210 000 Américains au cours des trois dernières années.

Le traitement est décrit dans un article publié dans ACS Science centrale.

« Le développement d’un candidat contre-mesure médicale pour le traitement de l’exposition à une variété d’opioïdes constitue une avancée vraiment passionnante dans la lutte contre l’épidémie d’opioïdes », a déclaré Audrey Williams, directrice du Forensic Science Center du LLNL.

« Ce qui est si unique dans ce travail, c’est la combinaison de la synthèse chimique, de la pharmacocinétique, de la modélisation informatique, de la caractérisation chimique et des capacités de tests in vitro et in vivo du LLNL pour surmonter ce défi majeur. »

Kris Kulp, chef de la division des biosciences et de la biotechnologie du laboratoire, a noté que neutraliser les effets toxiques de la menace pour la santé publique du fentanyl est un besoin urgent pour le pays.

« Cette équipe interdisciplinaire a combiné les capacités uniques du laboratoire pour découvrir une contre-mesure médicale potentielle contre le fentanyl et les opioïdes synthétiques associés qui pourrait avoir un impact significatif sur la vie de nos amis et voisins », a déclaré Kulp. « Le succès de ce projet met en évidence la puissance et l’importance de notre recherche et souligne à nouveau pourquoi la combinaison de l’expertise scientifique est nécessaire pour résoudre les problèmes les plus difficiles. »






Crédit : Laboratoire national Lawrence Livermore

Le traitement au fentanyl découvert par les scientifiques du LLNL est le subetadex, un composé développé pour la première fois il y a plus de deux décennies en 2002 et qui n’avait apparemment jamais été testé contre le fentanyl jusqu’à ce qu’il soit réalisé par le LLNL.

Actuellement, le principal médicament utilisé pour contrer les surdoses de fentanyl est la naloxone (ou narcan), qui fonctionne bien, mais ne reste pas actif longtemps dans l’organisme et doit être réadministré, a déclaré le biologiste du LLNL, Mike Malfatti, co-auteur de l’article. . La naloxone a une demi-vie (durée jusqu’à ce qu’il ne reste que la moitié de la matière) comprise entre 30 et 80 minutes.

« Le Subetadex a une demi-vie plus longue (environ 7,5 heures) que la naloxone et agit en encapsulant l’opioïde, l’empêchant de se lier aux récepteurs opioïdes du corps », a déclaré Malfatti.

Dans leurs études, l’équipe du laboratoire a découvert que lorsque des modèles in vivo étaient exposés à des doses sublétales de fentanyl, les temps de récupération étaient significativement plus rapides lorsque le subetadex était administré.

Les temps de récupération observés ont été réduits d’environ 35 minutes à environ 17 minutes pour le fentanyl, d’environ 172 minutes à environ 59 minutes pour le carfentanil et d’environ 18 minutes à environ 12 minutes pour le rémifentanil.

« Collectivement, les données présentées ici valident le subetadex comme une plate-forme solide à partir de laquelle d’autres travaux de recherche peuvent être lancés pour le développement d’une contre-mesure médicale contre les effets du fentanyl et de ses analogues », ont écrit les chercheurs.

L’une des co-auteures de l’article, la biologiste du LLNL, Heather Enright, a qualifié de « remarquables » le développement et les tests du subetadex par l’équipe, depuis la modélisation informatique et le dépistage jusqu’à l’efficacité in vivo.

« Cet effort est un autre excellent exemple de la science exceptionnelle résultant de l’approche multidisciplinaire du LLNL pour relever les défis majeurs dans le domaine de l’évaluation des menaces et des contre-mesures médicales », a déclaré Enright.

Lorsque Carlos Valdez, chercheur principal du projet et chimiste au Centre des sciences médico-légales du laboratoire, et son équipe ont commencé à étudier des composés pour contrer le fentanyl, ils ont initialement opté pour un médicament appelé sugammadex.

Comme le subetadex, le sugammadex a été développé en 2002 et il s’agit d’une cyclodextrine, ou d’une molécule de sucre liée en anneaux de différentes tailles.

L’intérêt des chercheurs pour le sugammadex a été éveillé en raison de la capacité du médicament à lier le rocuronium anesthésique chez les patients qui, après une intervention chirurgicale, ne l’éliminaient pas en temps opportun, les laissant avec un engourdissement prolongé du corps. Il a été constaté que le sugammadex lie efficacement le rocuronium et facilite son excrétion par le patient.

« Nous voulions tester si un composé similaire pouvait contrecarrer les effets du fentanyl en liant l’opioïde et en accélérant son élimination par la personne affectée », a déclaré Valdez. « Le Sugammadex a été testé dans notre laboratoire, mais il s’est avéré inefficace pour lier le fentanyl en raison de sa grande cavité qui ne permettait pas à l’opioïde de s’insérer étroitement à l’intérieur.

« Après que d’autres cyclodextrines aient été testées, nous avons été ravis de découvrir que le subetadex, une version plus petite du sugammadex, était capable de se lier extrêmement bien au fentanyl, l’empêchant ainsi d’atteindre sa cible biologique. »

Dans leurs expériences testant la liaison de différents composés, l’équipe a utilisé une technique connue sous le nom de résonance magnétique nucléaire (RMN).

« Nous avons découvert par RMN que le subetadex se liait assez bien au fentanyl et qu’il ne le lâchait pas », a déclaré Valdez. « C’était un grand moment. Lorsque vous trouvez un composé qui fait déjà quelque chose, vous êtes enthousiasmé parce que vous savez qu’en tant que chimiste, vous pouvez intervenir et modifier ce composé pour le rendre encore meilleur. »

Les travaux des scientifiques du LLNL pour découvrir une contre-mesure médicale contre le fentanyl ont débuté en 2015.

Dans leur quête pour découvrir une contre-mesure médicale au fentanyl, Valdez estime que lui et les membres de son équipe ont testé au moins 50 composés différents avant de réussir avec le subetadex.

Les premières évaluations de toxicité in vitro qui incluent l’activité hémolytique et la propension à se lier au cholestérol montrent que le subetadex a un profil non toxique et est comparable au sugammadex, qui est un médicament approuvé par la Food and Drug Administration.

Une étude pharmacocinétique, utilisant une version radiomarquée au carbone du subetadex et la capacité unique de spectrométrie de masse par bioaccélérateur du LLNL, a montré une clairance rapide du subetadex des principaux organes, tels que le cœur, le foie, le cerveau et les reins, au cours des études.

Pour leurs travaux futurs, l’équipe espère augmenter la demi-vie du subedatex, afin qu’il puisse être utilisé à titre prophylactique ou comme mesure préventive pour les premiers intervenants ou l’armée, a déclaré Malfatti. L’équipe souhaitera peut-être également élargir la gamme du médicament en tant que traitement à large spectre contre davantage d’opioïdes.

Outre Valdez, Malfatti et Enright, les autres membres de l’équipe sont : Summer McCloy, Esther Ubick et Edward Kuhn (à la retraite), tous techniciens de laboratoire ; Alagu Subramanian, étudiant d’été ; Doris Lam et Nicholas Be, tous deux biologistes ; Saphon Hok et Brian Mayer, tous deux chimistes ; et Edmund Lau, un chimiste informaticien. Le journal est dédié à Victoria Lao, une membre de l’équipe décédée d’un cancer l’année dernière lors de la préparation du journal.