Les scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont développé six lignées de souris humanisées qui peuvent servir de modèles précieux pour étudier les cas humains de COVID-19.
Selon leur nouvelle étude en eBioMédecineces modèles de souris sont importants pour la recherche sur le COVID-19 car leurs cellules ont été conçues pour inclure deux molécules humaines importantes impliquées dans l’infection des cellules humaines par le SRAS-CoV-2 – et ces souris humanisées ont été générées sur deux milieux immunologiques différents. Les nouveaux modèles peuvent aider à faire la lumière sur la manière dont le SRAS-CoV-2 se déplace dans le corps et sur les raisons pour lesquelles différentes personnes présentent des symptômes extrêmement différents du COVID-19.
« Avec ces modèles de souris, nous pouvons modéliser des contextes d’infection et de vaccination par le SRAS-CoV-2 épidémiologiquement pertinents, et nous pouvons étudier tous les tissus pertinents (pas seulement le sang) à différents moments après l’infection et/ou la vaccination », explique le professeur Sujan du LJI. Shresta, Ph.D., qui a codirigé la recherche avec le directeur principal d’histopathologie du LJI, Kenneth Kim, Dipl. ACVP, et feu Kurt Jarnagin, Ph.D., de Synbal, Inc.
Déjà, ces nouveaux modèles de souris ont aidé les scientifiques à avoir une idée plus claire de la façon dont le SRAS-CoV-2 affecte les humains. Ils sont également accessibles à l’ensemble de la communauté de recherche sur la COVID-19.
« Ce travail fait partie de la mission de LJI visant à contribuer à la préparation aux pandémies dans le monde entier », déclare Shresta.
Les modèles de souris sont un outil essentiel pour comprendre l’infection
Le laboratoire de Shresta est connu pour produire des modèles de souris pour étudier les réponses immunitaires aux maladies infectieuses telles que le virus de la dengue et le virus Zika. En 2021, son laboratoire s’est associé à Synbal, Inc., une société de biotechnologie préclinique basée à San Diego, en Californie, pour développer des modèles de souris humanisés multigènes pour la recherche sur le COVID-19.
Shresta et Jarnagin ont collaboré pour produire des souris qui expriment soit l’ACE2 humain, soit le TMPRSS2 humain, soit les deux molécules dans les fonds génétiques de souris C57BL/6 et BALB/c. « Les immunologistes ont découvert que ces deux fonds génétiques chez la souris suscitent des réponses immunitaires différentes », explique Shresta.
Comme l’explique Shresta, avoir la possibilité d’inclure les gènes de l’une ou des deux de ces molécules dans deux fonds génétiques de souris différents donne aux scientifiques la possibilité d’étudier deux domaines clés. Premièrement, ils peuvent examiner comment chacune de ces molécules contribue à l’infection par différentes variantes du SRAS-CoV-2. Deuxièmement, ils peuvent étudier comment le bagage génétique de l’hôte pourrait influencer la progression de la maladie et la réponse immunitaire suite à une infection par différentes variantes.
Zoom sur les tissus infectés
Les chercheurs ont ensuite examiné de plus près la manière dont ces modèles réagissaient à une infection réelle par le SRAS-CoV-2. Shailendra Verma, Ph.D., boursier postdoctoral du LJI, a travaillé dans l’installation à haut confinement (BSL-3) du LJI pour prélever des échantillons de tissus des diverses souches de souris exposées au SRAS-CoV-2.
« Ce travail n’aurait pas été possible si nous n’avions pas eu d’installation BSL-3 au LJI », explique Shresta, qui a travaillé en étroite collaboration avec le département de santé et de sécurité de l’environnement du LJI pour mener plusieurs études de pointe dans l’installation.
Ensuite, Kim, pathologiste certifié, a examiné les échantillons de tissus et les a comparés aux résultats pathologiques provenant d’humains atteints du COVID-19.
L’analyse de Kim a montré des signes d’infection par le SRAS-CoV-2 dans les poumons, qui sont également le tissu le plus vulnérable à l’infection par le SRAS-CoV-2 chez l’homme. Kim pouvait également voir les cellules immunitaires de souris réagir à l’infection d’une manière qui reflétait la réponse immunitaire humaine.
En caractérisant ces réponses dans les nouveaux modèles de souris, les chercheurs ont établi une base pour comprendre l’hétérogénéité immunitaire – ou le large éventail de réponses immunitaires – de la maladie induite par le SRAS-CoV-2.
« Il n’existe pas de modèle animal parfait, mais notre objectif est toujours de créer un modèle animal qui récapitule autant que possible la maladie humaine et la réponse immunitaire », explique Shresta.
Les nouveaux modèles de souris pourraient s’avérer utiles pour étudier les réponses aux variantes émergentes du SRAS-CoV-2 et aux futurs coronavirus à potentiel pandémique.
« Non seulement ces modèles sont utiles pour les études actuelles sur le COVID-19, mais s’il devait y avoir une autre pandémie de coronavirus – avec un virus qui utilise le même récepteur ACE2 et/ou la même molécule TMPRSS2 pour l’entrée virale dans les cellules humaines – alors ces lignées de souris sur deux différents fonds génétiques seront prêts », déclare Kim.
Les autres auteurs de l’étude comprennent Erin Maule, Paolla BA Pinto, Chris Conner, Kristen Valentine, Dale O Cowley, Robyn Miller, Annie Elong Ngono, Linda Tran, Krithik Varghese, Rúbens Prince dos Santos Alves, Kathryn M. Hastie et Erica Ollmann Saphire. .
