Des chercheurs ont construit une barrière hémato-encéphalique humaine en 3D en laboratoire et ont découvert le rôle clé des péricytes cérébraux dans le paludisme cérébral
Le paludisme cérébral est une complication mortelle de l’infection à Plasmodium falciparum. Malgré des recherches de pointe, des médicaments antipaludiques efficaces et la promesse d’un vaccin, le paludisme fait encore plus d’un demi-million de morts chaque année. De nombreux survivants du paludisme cérébral souffrent de handicaps à long terme tels que l’épilepsie, des troubles de la parole ou des difficultés de mouvement.
Dans une nouvelle étude publiée dans EMBO Médecine Moléculairedes chercheurs de l’EMBL Barcelone mettent en évidence la perturbation des péricytes (cellules présentes le long des parois des capillaires) induite par le paludisme, nous rapprochant ainsi de la compréhension de la manière dont le paludisme cérébral endommage le cerveau et de la manière dont ces dommages pourraient être évités ou inversés.
L’infection par le paludisme cérébral provoque de graves dommages aux vaisseaux sanguins délicats du cerveau. Un acteur central de ces dommages est la voie de signalisation angiopoïétine-Tie, qui aide normalement les vaisseaux sanguins à rester stables, serrés et protégés.
Le fonctionnement normal de cette voie dépend de la sécrétion d’une molécule appelée angiopoïétine-1 (Ang-1) par les péricytes. Les patients atteints de paludisme cérébral présentent souvent un déséquilibre dans cette voie : trop de molécule déstabilisante angiopoïétine-2 et trop peu d’Ang-1 protecteur.
« Dans cette étude, nous avons généré un modèle microvasculaire avancé du cerveau humain 3D qui reproduit d’importantes interactions in vivo entre les cellules endothéliales du cerveau humain et les péricytes », a déclaré Rory Long, chercheur postdoctoral au sein du groupe Bernabeu de l’EMBL Barcelone et premier auteur du travail.
« Nous montrons que la perturbation du rôle crucial des péricytes dans la protection et la restauration des vaisseaux sanguins favorise les lésions de la barrière hémato-encéphalique lors du paludisme cérébral. »
L’équipe de chercheurs a construit une barrière hémato-encéphalique humaine en 3D sur une puce et a recréé les caractéristiques clés de l’environnement vasculaire (lié aux vaisseaux sanguins) du cerveau.
Lorsqu’ils ont exposé ce modèle aux sous-produits du parasite du paludisme, la sécrétion d’Ang-1 a été stoppée, les vaisseaux ont commencé à fuir et les péricytes eux-mêmes ont présenté des dommages subtils. Lorsque les chercheurs ont rajouté de l’Ang-1, ils ont pu restaurer partiellement la stabilité vasculaire, mettant en évidence un lien entre la diminution de la sécrétion d’Ang-1 et la rupture de la barrière hémato-encéphalique.
Pour répondre au besoin urgent de nouveaux traitements d’appoint contre le paludisme cérébral, les auteurs ont ensuite examiné le potentiel thérapeutique de la voie angiopoïétine-Tie en utilisant l’AKB-9778, un médicament qui stimule l’activité Tie-2 et qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour la rétinopathie diabétique.
Ils ont découvert qu’un court prétraitement du modèle 3D de barrière hémato-encéphalique avec l’AKB-9778 empêchait partiellement les globules rouges infectés par le paludisme de perturber l’intégrité du système vasculaire. Par conséquent, cette étude a identifié l’AKB-9778 et, plus largement, la restauration de la fonction homéostatique des péricytes comme une nouvelle voie passionnante dans le traitement du paludisme cérébral.
« Notre modèle vasculaire de bio-ingénierie constitue une plateforme physiologiquement pertinente pour tester des thérapies supplémentaires contre le paludisme cérébral », a déclaré Maria Bernabeu, responsable du groupe EMBL et auteur principal de la publication.
« Les études expérimentales sur les rongeurs ne sont pas idéales pour la découverte thérapeutique, car le paludisme affecte différemment les espèces. Nos résultats ouvrent la voie à l’identification de nouveaux traitements pour les patients atteints de paludisme cérébral. »
