Au Comprehensive Cancer Center de l’UC Davis, les nuits blanches d’un scientifique sont motivées par les mystères des interactions virus-hôte. Le chercheur Yoshihiro Izumiya se penche sur le monde complexe des herpèsvirus. Ces virus restent souvent en sommeil pendant des années, puis se réveillent pour faire des ravages sur leurs hôtes, provoquant de graves maladies et complications.
Les herpèsvirus sont des agents pathogènes courants dont il existe plus de 100 types connus. Huit affectent principalement les humains. Ces herpèsvirus humains (HHV) comprennent les virus de l’herpès simplex sexuellement transmissibles (types 1 et 2), le virus d’Epstein-Barr et l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV).
Même si de nombreuses personnes sont porteuses de ces virus sans le savoir, les infections peuvent rester cachées pendant des années avant de provoquer soudainement de graves problèmes de santé.
« Provoquer une maladie chez l’hôte n’est pas une chose intelligente pour les agents pathogènes. Ils attirent l’attention sur leur présence et invoquent une réponse du système immunitaire de l’hôte. Les virus les plus intelligents se contentent d’infecter et n’induisent pas de réactions immunitaires de l’hôte », a déclaré Izumiya.
Izumiya est professeur au département de dermatologie et est chercheur scientifique au centre de cancérologie. Son laboratoire étudie les interactions virus-hôte, en se concentrant sur la façon dont les virus de l’herpès passent de la réplication dormante à la réplication active, entraînant souvent des maladies.
Passage de l’état de réplication dormant à l’état actif
Une ligne de recherche du laboratoire Izumiya concerne l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi. Ce virus est connu pour son lien avec le sarcome de Kaposi, un cancer de la peau, et la maladie de Castleman liée au SIDA, une maladie rare impliquant une hypertrophie des ganglions lymphatiques.
L’équipe d’Izumiya travaille à comprendre comment la chromatine du KSHV, un matériel génétique, reste dans un état prêt à être réactivé et comment elle devient active avec des stimuli externes. En étudiant ces mécanismes, ils espèrent développer des traitements qui pourraient empêcher la réactivation du virus.
« La clé pour identifier une approche thérapeutique pour les maladies associées au KSHV réside dans la compréhension du moment et de la manière dont le KSHV commence à se répliquer à partir des chromatines virales dormantes », a expliqué Izumiya. « Nous essayons de découvrir les mécanismes à l’origine de ce changement et de nous concentrer sur la façon dont l’inflammation de l’hôte soutient les cycles de réplication et de développement de la maladie du KSHV. »
L’herpèsvirus détourne la machinerie cellulaire
L’herpèsvirus est un virus remarquablement complexe. Il ne peut pas se répliquer seul en dehors des cellules hôtes infectées. Par conséquent, il maîtrise la commande des machines de plusieurs cellules.
Izumiya et son équipe étudient comment le KSHV manipule les fonctions de la cellule hôte. Les chercheurs ont découvert des protéines virales spécifiques essentielles au détournement des ressources cellulaires.
Dans les cellules infectées par le KSHV, le virus détourne la machinerie transcriptionnelle de la cellule, qui génère des ARN messagers (ARNm). La réplication du KSHV désactive l’expression de l’ARNm de la cellule hôte en redirigeant les ressources cellulaires pour produire des ARNm viraux. Ce mécanisme donne la priorité à la réplication du virus.
L’équipe a également adopté une stratégie de « détournement inversé » et identifié un petit domaine protéique, appelé VGN50. VGN50 contrôle les processus de transcription de la cellule comme le fait une protéine virale.
« Lorsque le virus se réplique, la cellule cesse de croître. Le virus prend pratiquement le contrôle des appareils transcriptionnels », a expliqué Izumiya. « En empruntant le mécanisme de détournement du virus avec VGN50, nous pouvons ralentir les réponses inflammatoires des cellules. »
Récemment, Izumiya Lab a préparé un autre peptide spécial nommé VGN73. VGN73 emprunte également au mécanisme de la protéine virale pour limiter la production d’ARNm. Leur étude a été publiée aujourd’hui dans Biologie chimique cellulaire.
Ces projets de recherche sur l’interaction virus-hôte ont de grandes implications pour les études sur le cancer. L’équipe testera le petit peptide identifié à partir de la séquence protéique du KSHV pour stopper la croissance des cellules cancéreuses. Les études sur les interactions virus-hôte sont importantes pour trouver de nouveaux médicaments, a déclaré Izumiya.
Herpèsvirus lié à des maladies neurologiques
Le travail d’Izumiya ne se limite pas au KSHV. Son équipe étudie également les herpèsvirus 6A et 6B, collectivement connus sous le nom de HHV-6A/B. Ces virus infectent les personnes dès le plus jeune âge et peuvent s’intégrer dans les chromosomes humains. Le génome viral s’intègre dans les cellules germinales et peut se transmettre d’une génération à l’autre.
« Cette forme héréditaire du HHV-6A/B est présente chez environ 1 à 2 % de la population en Europe et aux États-Unis. Le génome entier du virus fait partie de chaque chromosome cellulaire », a déclaré Izumiya.
« L’observation clinique suggère que le HHV-6 héréditaire intégré aux chromosomes (iciHHV-6) est lié à une série de problèmes de santé graves. Ceux-ci incluent l’inflammation cérébrale, la pré-éclampsie pendant la grossesse et les complications suite aux greffes de cellules souches. »
Le manque de modèles de culture tissulaire appropriés rend l’étude d’iciHHV-6 difficile. C’est pourquoi l’équipe d’Izumiya développe des modèles cellulaires utilisant des cellules souches pluripotentes induites, qui peuvent devenir n’importe quel type de cellule dans le corps. Ils utilisent 32 échantillons de patients iciHHV-6 et génèrent des cellules souches. L’équipe prévoit de différencier les cellules en neurones et en cellules sanguines, grâce auxquelles elles apprendront quand, où et comment iciHHV-6 commencera à se répliquer.
Ce travail est réalisé en collaboration avec Tetsushi Yoshikawa, directeur du département de pédiatrie de l’université médicale Fujita au Japon. L’étude est soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses.
Les recherches d’Izumiya ouvrent la voie à de nouveaux traitements potentiels contre les herpèsvirus et le cancer. En découvrant les secrets de l’herpèsvirus, Izumiya et son équipe pourraient utiliser les stratégies géniales d’un agent pathogène pour combattre une autre maladie. Leurs travaux soulignent l’importance de la recherche médicale fondamentale.
