Une étude, publiée dans le Journal of Clinical Investigation Intitulé « La thérapie d’édition du génome à dose unique sauve des fonctions auditives et vestibulaires chez les souris adultes avec une surdité DFNA41 », fournit un exemple d’utilisation réussie de la technologie d’édition génétique pour traiter un modèle de souris de perte auditive génétique humaine.
Zheng-Yi Chen, Dphil, scientifique associé aux Eaton-Peagody Laboratories, et la chaire Ines et Fredrick Yeatts en oto-rhino-laryngologie, à Mass Eye and Ear, est l’auteur senior et co-correspondant du journal.
Les chercheurs ont développé un traitement ponctuel d’édition génétique qui a rétabli l’audition et l’équilibre chez les souris adultes avec une forme génétique de perte auditive appelée DFNA41, qui se trouve également chez l’homme.
Ils ont utilisé un vecteur viral avec un virus adéno-associé inoffensif (AAV) pour fournir des outils d’édition génétique précis dans l’oreille intérieure de la souris. Cet montage a spécifiquement éliminé la mutation génétique nocive tout en gardant le gène sain intact.
En conséquence, les souris traitées ont repris l’audition et l’équilibre à long terme. Le traitement de l’édition des gènes protégeait davantage les souris de l’hypersensibilité à la perte auditive induite par le bruit.
À la lumière du succès récent utilisant la thérapie génique pour traiter une forme différente de perte auditive génétique chez les enfants (dans une seule et les deux oreilles), les chercheurs pensent que ce travail a le potentiel de devenir un traitement pour les patients atteints de DFNA41.
Dans l’étude, l’équipe a étudié si une thérapie d’édition génétique à dose unique pourrait corriger en toute sécurité et efficacement une mutation génétique spécifique (P2RX2 V60L) qui provoque du DFNA41, et si cette thérapie pourrait restaurer l’ouïe dans les modèles animaux adultes, qui imitent mieux les conditions de traitement humain.
Ils visaient à savoir s’il y a un avantage plus avantageux si l’intervention est effectuée plus tôt et voulait déterminer si cette approche pourrait protéger contre les dommages supplémentaires contre le bruit fort et le dysfonctionnement vestibulaire. Ce sont des étapes cruciales vers l’objectif ultime de pouvoir traduire en toute sécurité ce traitement en humains, disent les chercheurs.
Les chercheurs ont utilisé une approche d’édition de gènes basée sur la technologie CRISPR-CAS9, livrée par un vecteur AAV2 directement dans l’oreille interne d’un modèle de souris adulte avec DFN41. L’objectif était de désactiver sélectivement la copie mutante du gène P2RX2 sans affecter la saine. Ceci est très difficile à accomplir car il n’y a qu’une seule différence de nucléotide entre les séquences de gènes normales et mutantes.
Pour y parvenir, ils ont conçu des outils d’édition de gènes très spécifiques (SACAS9 avec un ARN de guide de ciblage de mutation) qu’ils ont ensuite livré en utilisant une injection mini-invasive à travers la fenêtre ronde de l’oreille. Cette approche de livraison chirurgicale a été utilisée avec succès chez l’homme.
L’équipe a vérifié la précision d’édition et la sécurité par le séquençage génétique et l’analyse des tissus en surveillant les changements dans l’audition et l’équilibre au fil du temps à l’aide de tests auditifs et vestibulaires standard. Ils ont également comparé les effets du traitement des interventions à différents points de temps.
Enfin, l’équipe a cherché à valider une stratégie d’édition similaire dans les cellules souches dérivées du patient humain pour évaluer son potentiel de traduction clinique.
Les chercheurs ont découvert qu’une seule injection de la thérapie d’édition génique dans l’oreille interne des souris adultes avec DFNA41 avec succès et spécifiquement désactivé la mutation nocive dans le gène P2RX2 tout en préservant le gène normal. Le traitement de cette mutation a conduit à une écoute et à un équilibre restauré à long terme chez des souris adultes.
L’étude a également montré que cette approche est sûre en minimisant les facteurs de risque tels que l’effet hors cible – ou la thérapie affectant des gènes autres que celui qu’il cible spécifique – ou l’intégration virale de l’ADN.
Ils ont également constaté que la thérapie a empêché une perte auditive supplémentaire causée par une exposition au bruit fort. Cette constatation est importante car ce risque accru de perte auditive de l’exposition au bruit est un risque connu pour les patients DFNA41.
L’équipe a déclaré que leurs recherches ont également démontré de meilleurs effets de traitement par intervention précoce, ce qui suggère qu’une stratégie similaire devrait être appliquée aux humains. Ils disent que cette approche peut être prometteuse en tant que traitement humain, car ils ont identifié une stratégie d’édition efficace et spécifique dans les cellules souches dérivées du patient portant la même mutation humaine (P2RX2 V60L).
Cette étude montre que l’édition des gènes peut être utilisée comme traitement unique et durable pour sauver l’audition et l’équilibre chez les adultes souffrant de troubles de l’oreille interne génétiques – quelque chose qui ne serait possible que pendant le développement précoce.
Cette constatation a plusieurs implications clés et pourrait ouvrir la voie à de futurs essais testant des approches d’édition de gènes pour les troubles de l’audition et de l’équilibre.
Premièrement, il existe un potentiel pour une percée thérapeutique, ce qui montre pour la première fois que l’édition générale des gènes peut traiter efficacement la perte auditive progressive dominante dans les oreilles entièrement matures – nous rapprochant des applications réelles chez l’homme.
Les essais actuels ont été chez les enfants nés avec surdité. L’étude a montré que cette approche peut être appliquée aux patients qui développent une perte auditive à apparition retardée, de l’enfance à l’âge adulte. L’étude a également révélé un double avantage de sauver la fonction d’équilibre et de protéger contre la perte auditive induite par le bruit, offrant une protection supplémentaire aux personnes ayant une sensibilité génétique.
Ces travaux jettent les bases des premiers essais humains pour DFNA41, en montrant la sécurité, les avantages à long terme et le succès dans les cellules souches humaines portant la même mutation. Cette fondation peut également être réalisable pour d’autres formes de surdité héréditaire chez les adultes. La conception spécifique à la mutation de la thérapie met en évidence le potentiel croissant de la médecine de précision – les traitements de mise en garde vers la mutation génétique spécifique d’un individu.
S’appuyant sur les succès de la preuve de concept sur la souris et les cellules souches humaines, les chercheurs se dirigent maintenant vers la traduction clinique à travers une série d’études en IND sur la thérapie d’édition de perte auditive génétique, DFN41 en raison de mutations P2RX2 et de DFNA2 en raison de mutations KCNQ4. Ils visent à terminer les études de biodistribution et de toxicité afin de initial des essais cliniques dans quelques années.
