Une équipe de recherche internationale a publié une étude dans la revue Le Journal FEBS qui fait progresser considérablement la connaissance d’une maladie métabolique héréditaire rare: l’homocystinurie classique. L’équipe a été coordonnée par les maladies hépatiques et les groupes de chimie informatique du CIC Biogune Research Center, membre de BRTA.
Ce trouble génétiquement à base de génétiquement entrave l’élimination appropriée de l’homocystéine, un acide aminé qui, lorsqu’il est présent à des concentrations élevées, peut provoquer des complications dans divers organes et systèmes du corps humain, y compris les systèmes vasculaires et nerveux, les yeux et le squelette.
La recherche s’est concentrée sur une mutation spécifique, connue sous le nom de R336C, qui affecte l’enzyme cystathionine bêta-synthase (CBS), qui est essentielle pour la métabolisation de l’homocystéine. L’étude révèle que, contrairement aux hypothèses précédentes, cette variante préserve la structure globale de l’enzyme presque intacte mais affiche une flexibilité anormale qui réduit considérablement sa capacité à remplir sa fonction biologique. Cela contribue à l’accumulation d’acides aminés dans le corps.
L’une des principales conclusions de l’équipe a été de découvrir comment la mutation déclenche une cascade de changements structurels subtils qui se propagent sur de longues distances, de son environnement immédiat vers les acides aminés près du cofacteur pyridoxal phosphate (PLP, un dérivé de la vitamine B6), qui est essentiel pour l’activité enzymatique.
Au lieu de stabiliser sa forme fonctionnelle, l’enzyme mutée a tendance à perturber la communication entre le cofacteur et le site catalytique, favorisant une conformation inactive. Cela explique la perte d’efficacité catalytique sans modifier la structure tridimensionnelle globale de la protéine.
En outre, il a été observé que cette mutation affecte la mobilité intrinsèque du module dit Bateman, une région de l’enzyme qui est la clé de sa régulation. Bien que l’enzyme mutée puisse encore s’assembler correctement, ses changements dynamiques ont tendance à entraver l’accès du substrat à la cavité où la réaction chimique qu’elle est censée catalyser a lieu.
L’étude, qui impliquait également des professionnels du Ciberehd Biomedical Research Network, de l’Université du Qatar et de l’Université de Vérone, ouvre la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les personnes touchées par cette condition.
« Cette étude fournit l’une des rares structures tridimensionnelles d’un mutant enzymatique CBS humain élucidé à ce jour. Les informations obtenues sont pertinentes car elle explique les causes du dysfonctionnement catalytique de la variante R336C, l’une des plus de 200 mutations pathogènes décrites jusqu’à présent.
«Notre travail offre une explication différente des propositions précédentes qui attribuaient la mutation à un effet dénaturant (perte de structure tridimensionnelle) et l’incapacité de l’enzyme mutée pour s’adapter au cofacteur PLP à son site catalytique. Nos nouvelles données expliquent pourquoi ces patients ne répondent pas aux traitements sur les traitements sur la pyridoxine (Vitamin B6) altération génomique.
« Parmi les stratégies d’intervention possibles identifiées figurent la conception de médicaments qui rétablissent la communication entre l’enzyme et le cofacteur PLP, et les thérapies personnalisées visant à restaurer la dynamique du module Bateman qui réglemente l’accès au substrat à la cavité catalytique », explique le Dr Luis Alfonso Martínez de la Cruz, chercheur associé du groupe de dissociations de la CIC Biogue.
Cette recherche met en évidence l’importance de la collaboration scientifique internationale et l’étude détaillée des maladies rares pour continuer à progresser vers une médecine plus personnalisée et efficace.
Fourni par CIC Biogune
