Des chercheurs de l’École de médecine Yong Loo Lin de l’Université nationale de Singapour (NUS Medicine) rapportent que le gène CHRNA3 agit comme un régulateur clé de la sensibilité à l’alcool. Publié dans le Journal des neurosciencesl’étude fournit des preuves expérimentales recherchées depuis longtemps pour étayer les études génétiques humaines, reliant les modifications de la fonction CHRNA3 à des différences mesurables dans la sensibilité innée à l’alcool.
L’étude a été dirigée par le professeur agrégé Ajay S. Mathuru du département de physiologie de NUS Medicine avec le premier auteur, le Dr Joshua Raine, chercheur, et le Dr Caroline Kibat, chercheuse principale, du même département. L’équipe a découvert que les mutations du gène chrna3, un gène du récepteur nicotinique de l’acétylcholine exprimé dans le système nerveux, sont associées à une sensibilité réduite à l’alcool dans un modèle de laboratoire préclinique.
Pour déterminer si des facteurs génétiques peuvent contribuer au développement de troubles liés à la consommation d’alcool, les chercheurs ont utilisé un test à deux choix dans lequel il est possible de s’auto-administrer volontairement de l’alcool. Ils ont quantifié les comportements d’évitement par rapport aux comportements d’attraction et analysé l’expression des gènes cérébraux pour les récepteurs clés des neurotransmetteurs.
Dans des conditions normales, une brève attirance pour l’alcool, suivie d’un évitement rapide à mesure que la dose augmente, a été observée. En revanche, les modèles de laboratoire précliniques présentant des mutations dans chrna3 retardent ce passage à l’évitement, s’auto-administrant de l’alcool beaucoup plus longtemps et tolérant des concentrations plus élevées.
La mutation était associée à une altération de l’expression cérébrale des gènes des récepteurs glutamatergiques et GABAergiques, qui régulent respectivement les signaux excitateurs et inhibiteurs, et à une réduction des effets typiques de l’alcool sur le comportement en affaiblissant l’effet calmant à faibles doses. Ces résultats indiquent que la fonction normale de chrna3 a contribué à contrôler l’exposition à l’alcool et peut être à l’origine de différences individuelles en matière de sensibilité à l’alcool.
En reliant le gène chrna3 à des changements comportementaux et cérébraux mesurables, cette étude renforce la compréhension biologique du risque de dépendance et offre un aperçu de la prédisposition génétique à la dépendance à l’alcool.
« Notre étude fournit des preuves expérimentales directes selon lesquelles chrna3 régule la sensibilité à l’alcool », a déclaré le professeur associé Mathuru. « Les variantes modifiant la fonction de ce gène peuvent augmenter le risque de développer des troubles liés à la consommation d’alcool chez l’homme, une possibilité qui nécessite des recherches plus approfondies. La découverte de tels facteurs de risque peut aider à développer des stratégies de prévention et de traitement plus efficaces. »
Assoc. Le professeur Mathuru est chercheur principal conjoint à l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire, A*STAR. Il occupe des postes au N.1 Institute for Health de NUS, à l’Institut de médecine numérique (WisDM) et au programme de recherche translationnelle sur la longévité saine de NUS Medicine. Les collaborateurs de l’étude comprennent le professeur Antónia Monteiro et le Dr Tirtha Das Banerjee du Département des sciences biologiques de la NUS.
Le test d’auto-administration raffiné utilisé dans cette étude fournit une technique rentable avec des délais d’exécution plus rapides pour découvrir comment des gènes spécifiques modulent les comportements associés à la dépendance. Il peut compléter d’autres approches pour améliorer l’efficacité et orienter les futures thérapies ciblées.
En s’appuyant sur ces travaux, l’équipe vise à analyser les variantes de CHRNA3 chez l’homme pour une sensibilité similaire à l’alcool. Ils ont étendu leurs recherches pour cartographier les circuits de récompense et d’évitement et pour disséquer les interactions à l’aide de mutations simples et combinées dans le groupe de gènes CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 liés à la toxicomanie.
Les futurs travaux de l’équipe visent à découvrir des liens mécanistiques entre les systèmes de neurotransmetteurs modifiés chez ces mutants, à évaluer les impacts sur d’autres comportements et à examiner la pertinence par rapport aux conditions humaines concomitantes, en informant les stratégies préventives personnalisées pour les individus présentant de telles prédispositions génétiques.
