Article du FLYER, Hors-série n°4 Vol. 1, Hépatite C & Usagers de drogues, Septembre 2006.
 

Laprise en charge des malades atteints d'hépatite chroniqueC évolue rapidement en raison d'une meilleure connaissancedes paramètres liés à la progressionde la maladie, de la mise au point de nouvelles techniquesd'évaluation de la sévéritéde la maladie et des progrès thérapeutiquesrécents.

L'hépatite chronique C est un problème desanté publique en France. Une étude réaliséeen 2003 et 2004 auprès d'environ 15000 assuréssociaux du régime général a permisl'estimation de sa prévalence en France (1).

Elleest de 0,86%, similaire à celle observée ily a 10 ans. Elle est plus élevée chez lespersonnes bénéficiant d'une CMU (2,65% versus0,76%) et la tranche d'âge pour laquelle la prévalenceest la plus élevée est 40-50 ans.

L'incidencede l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC)est principalement influencée par les nouvelles infectionsacquises par les usagers de drogue par voie intraveineuse.Ainsi, on estime que le nombre annuel de nouvelles infectionspar le VHC est compris entre 2700 et 4400.

… La prévalence de l'hépatite C estde 0,86%,.. le nombre annuel de nouvelles infections parle VHC est compris entre 2700 et 4400…

Une sérologie de dépistage de l'hépatiteC doit être réalisée en cas de :
a) symptômes : asthénie, augmentation des transaminasesmême si minime
b) présence d'un facteur de risque (dépistageciblé).

Selonles recommandations de l'ANAES, il est prioritaire de dépisterles personnes :
- ayant eu une expérience même brève detoxicomanie intraveineuse ou per-nasale ;
- ayant reçu une transfusion sanguine avant 1991 ;
- ayant eu un tatouage, un piercing, de l'acupuncture ou dela mésothérapie ;
- ayant eu des actes médicaux invasifs en particulieravant 1997 ;

-étant incarcérées ou ayant eu un épisoded'incarcération ;
- originaires de pays de forte endémie (Afrique, Asie,Moyen Orient, Amérique du sud) ;
- enfant né de mère infectée par le VHC;
- partenaires sexuels d'une personne virémique pourle VHC;
- membres de l'entourage familial d'une personne infectéepar le VHC.

LeVHC est caractérisé par une variabilitégénétique liée à une évolutionDarwinienne du virus. L'analyse phylogénique desséquences des souches virales isolées dansle monde entier a permis d'identifier 6 principaux groupesde virus, appelés génotypes et numérotésde 1 à 6. Habituellement, Il existe une relationentre le génotype et le mode de contamination duvirus.

Legénotype est un facteur important de la réponseau traitement antiviral mais ne semble pas influencer l'histoirenaturelle de l'infection par le VHC (2).

Après la contamination par le VHC par voie sanguine,l'hépatite aiguë est presque toujours asymptomatiqueet un passage à la chronicité de l'infections'observe dans 50 à 80% des cas.

Lasévérité des lésions du foie dueà l'infection chronique par le VHC est liéeà la progression de la fibrose qui aboutit àune modification majeure de l'architecture du foie qu'estla cirrhose (2). Plusieurs facteurs indépendants quifavorisent la progression de la fibrose au cours de l'hépatitechronique C ont été identifiés : âge> 40-50 ans, sexe masculin, consommation d'alcool >30 g/j (3 verres d'alcool) chez l'homme et > 20 g/j chezla femme (3), surpoids, consommation quotidienne de cannabis(4), activité histologique. Il est important de noterque les facteurs liés au virus (le génotypeet la charge virale) ne sont pas corrélés àla progression de la fibrose. Ainsi, il est inutile de prescrireune charge virale pour évaluer la gravité oul'évolutivité de l'hépatite chroniqueC..

…uneconsommation d'alcool > 30 g/j (3 verres d'alcool) chezl'homme et > 20 g/j chez la femme est un facteur de progressionde la fibrose…

C'est au stade de cirrhose que surviennent les complicationsresponsables de la morbidité, de la mortalitéde l'infection par le VHC : la décompensation de lacirrhose (3 à 5% des cas par an) et le carcinome hépatocellulaire(CHC), (2 à 4% par an). En France, l'hépatitechronique C est la deuxième cause de cirrhose et decarcinome hépatocellulaire après la consommationexcessive d'alcool.

…EnFrance, l'hépatite chronique C est la deuxièmecause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaireaprès la consommation excessive d'alcool...

Ainsi, la connaissance de l'intensité de la fibroseest d'un intérêt pronostique important.

Son évaluation permet d'estimer le risque de progressionvers la cirrhose et intervient dans la décision thérapeutique,notamment en cas d'infection par un génotype difficileà traiter.

L'examenhistopathologique du foie réalisé àpartir de la biopsie hépatique reste l'examen deréférence. Il permet également l'évaluationde l'activité nécrotico-inflammatoire et demettre en évidence une éventuelle autre caused'hépatopathie chronique (alcool, stéato-hépatitenon alcoolique…). Cependant, le caractère invasif(morbidité et mortalité exceptionnelles) etle prix (hospitalisation de jour indispensable) de cet examenont conduit à la mise au point d'outils non invasifsd'évaluation de la fibrose.

Parmi tous les marqueurs sériques de fibrose réalisésà partir d'une prise de sang, le Fibrotest®,est actuellement le score le plus utilisé (5).

Ilcombine 5 paramètres biochimiques (apolipoprotéineA1, haptoglobine, alpha 2-macroglobuline, gamma GT et bilirubinetotale). Un score inférieur à 0,1 permet d'éliminerl'existence d'une fibrose cliniquement significative (=F2) alors qu'un score supérieur à 0,6 permetde l'affirmer avec une probabilité de 90%. Ses résultatspeuvent être influencés par d'autres conditionspathologiques (hémolyse, syndrome inflammatoire,maladie de Gilbert …).

Uneautre méthode d'évaluation de la fibrose noninvasive consiste en la mesure de l'élasticitédu foie par des méthodes physiques: l'élastométrieimpulsionnelle (Fibroscan®) (6).

Le principe de cette méthode consiste à mesurerla vitesse de propagation dans le foie d'une onde de chocgénérée à partir d'une simple" pichenette " au niveau d'un espace intercostal,en regard du lobe droit du foie. Les principes physiquessur lesquels elle repose font que l'examen n'est pas réalisableen cas d'ascite et qu'il est aléatoire chez l'obèse.La correspondance entre le Fibroscan® et le stade defibrose évaluée par la biopsie hépatiqueest bonne en cas de fibrose significative (= F2). Cetteméthode est performante pour identifier les maladesqui ont une maladie évolutive qui nécessitel'instauration d'un traitement antiviral.

Une étude française a confirmé quela performance diagnostique de ces différents tests(Fibrotest® et Fibroscan®) était bonne pourséparer les malades n'ayant pas ou peu de fibrose(F0, F1) de ceux ayant une fibrose significative (= F2).En pratique, elle suggère que si deux tests non invasifsde fibrose sont concordants, la réalisation d'unebiopsie hépatique ne serait pas nécessaire(7). Ainsi, la combinaison de ces deux tests permettraitd'éviter la pratique d'une biopsie hépatiquechez 80% environ des malades atteints d'hépatiteC.

…la combinaison de ces deux tests (Fibrotest®et Fibroscan®) permettrait d'éviter la pratiqued'une biopsie hépatique chez 80% environ des maladesatteints d'hépatite C.

L'objectifdu traitement de l'hépatite chronique C est d'éliminerle virus pour réduire l'activité (nécroseet inflammation) de la maladie, prévenir la progressionde la fibrose et éviter la constitution d'une cirrhoseet la survenue d'un CHC. Depuis l'identification du virusen 1989, les modalités et l'efficacité dutraitement ont beaucoup évolué (figure 1).Le traitement de référence actuel repose surl'administration d'IFN pégylé (1 injection/semaine)et de ribavirine (analogue nucléosidique de la guanosine).

Deuxgrandes études multicentriques internationales ontmontré la supériorité de l'associationIFN pégylé-ribavirine sur l'association IFNstandard (3 injections/semaine)-ribavirine (8-9).

Ellesont montré également que le génotypeétait le facteur le plus important influençantl'efficacité du traitement.

Uneguérison de l'hépatite était obtenuechez environ 80% des malades infectés par un VHCde génotype 2 ou 3 pour 24 semaines de traitement,alors qu'elle n'était observée que chez environ50% des malades infectés par un VHC de génotype1 pour 48 semaines de traitement.

…Une guérison de l'hépatite étaitobtenue chez environ 80% des malades infectés parun VHC de génotype 2 ou 3 pour 24 semaines de traitement,…
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Ilexiste peu d'études sur l'efficacité de labithérapie pégylée pour les génotypes4, 5 et 6, mais elle semble voisine de celle observéeavec le génotype 1. Ainsi, la décision dedébuter un traitement antiviral repose sur les donnéeshistologiques, en particulier le degré de fibrose,pour les malades de génotypes 1,4,5,6. La présenced'une fibrose significative (> F2) est une indicationformelle à instaurer une bithérapie pégylée.

Lorsquela fibrose est minime ou absente, une simple surveillancepeut être recommandée sauf si l'activitéhistologique est modérée ou sévère(> A2). En revanche, chez les malades de génotypes2 ou 3 qui ont une forte probabilité d'éradiquerle virus avec une courte durée de traitement, l'évaluationdu degré de fibrose n'est pas nécessaire pourprendre la décision de débuter un traitementantiviral.

Celui-cidoit être proposé largement en l'absence de contre-indicationà ces malades. La détermination de l'intensitéde la fibrose est nécessaire en cas de suspicion decirrhose pour instituer un dépistage du CHC.
Un autre essai multicentrique international récenta permis de définir la durée optimale du traitementet la dose de ribavirine adaptée en fonction du génotype(figures 2 et 3) (10). Les malades traités par bithérapiepégylée (a) infectés par un VHC de génotype1, quelle que soit la charge virale, doivent recevoir 48 semainesde traitement (Pegasys® 180 µg/semaine) avec uneforte dose de ribavirine adaptée au poids (Copegus®1 000 mg/jour si < 75kg et 1 200 mg/jour si = 75kg), (b)infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 peuventrecevoir seulement 24 semaines de traitement, en utilisantune dose unique de ribavirine (Copegus® 800 mg/jour).

Chezles malades infectés par un génotype 1, l'absencede diminution d'au moins 2 log10 de la charge virale pré-thérapeutiqueà la douzième semaine permet de prédirel'absence de guérison. Ainsi, chez les malades infectéspar un VHC de génotype 1, il est recommandéd'arrêter le traitement en cas de non réponseà la douzième semaine.

Cependant,des alternatives thérapeutiques d'optimisation dela bithérapie pégylée sont actuellementen cours d'évaluation. Chez les malades ayant unefibrose sévère (F3, F4) et pour qui les tentativesd'éradication virale ont échoué, untraitement d'entretien par IFN pégylé en monothérapie(Pegasys® 180 µg/semaine), dont le but est deprévenir la progression de la fibrose, peut êtreproposé, la durée de ce traitement étantfonction de la réponse biochimique et de la tolérance.L'IFN pourrait en effet ralentir la progression de la fibrosepar une diminution de l'activité histologique etpar un éventuel effet antifibrosant direct.

Pourtous les malades, une recherche qualitative de l'ARN viraldoit être effectuée en fin de traitement et 6mois après l'arrêt de celui-ci pour affirmerou non la guérison. Lorsque l'ARN est indétectable6 mois après l'arrêt du traitement, il le restedans pratiquement 99% des cas 5 ans après (11). Lesrares cas de positivité sont soit secondaires àune erreur de biologie moléculaire soit à uneprobable nouvelle contamination notamment chez les usagersde drogue.
La figure 4 résume les principaux effets secondairesde la bithérapie pégylée. La toléranceest parfois difficile surtout pour des traitements de plusde 6 mois. Elle peut retentir sur la vie familiale, socialeet professionnelle et nécessiter une prise en chargepluridisciplinaire (médecin généraliste,assistante sociale, psychologue, accompagnement thérapeutique)et parfois à un recours à un mi-temps thérapeutiqueou à un arrêt de travail transitoire.

Onpeut prévoir prochainement une optimisation de la bithérapiepégylée. Celle-ci pourrait consister en unediminution de la durée du traitement chez des malades" faciles " à traiter, si une réponsevirologique précoce, définie par l'absence dedétection de l'ARN viral par PCR qualitative (<50 UI/ml) à la quatrième semaine, est obtenue.Trois études préliminaires non randomiséessur un faible nombre de malades ont suggéréque la durée du traitement, en l'absence de fibrosesévère (F3, F4) chez des malades infectéspar un VHC de génotype 2 ou 3, pourrait êtrede 12 à 16 semaines en cas de réponse virologiqueprécoce (12-13-14).

Cependant,les résultats d'une grande étude internationalerandomisée ne confirment pas la tendance observéepar les études préliminaires antérieures(15).

Cetteétude ne permet pas de définir une populationde malades chez laquelle la présence d'une réponsevirologique précoce pourrait aboutir au raccourcissementdu traitement. Ainsi, la durée du traitement pourles malades de génotypes 2 ou 3 est de 24 semaineset l'évaluation de la réponse virologiqueprécoce à la quatrième semaine n'estpas à ce jour indiquée.

Deuxétudes ont montré que chez les malades infectéspar un génotype 1 avec une charge virale faible (<600 000 UI/mL), la durée du traitement peut êtreraccourcie à 24 semaines en cas de réponsevirologique précoce à la quatrièmesemaine (16-17). Cette diminution de la durée dutraitement est envisageable chez 25% à 30% de cesmalades.

A l'inverse, chez les malades " difficiles " àtraiter (génotype 1 ou 4, rechuteurs ou non répondeursà une bithérapie pégylée), ladurée du traitement pourrait être prolongéeà 72 semaines en particulier si la réponsevirologique est lente.

Desdoses plus fortes ou une administration bi-hebdomadaired'IFN pégylé, des doses plus importantes oul'obtention d'une concentration sanguine suffisante de ribavirine,parfois grâce à l'administration concomitanted'érythropoïétine, pourraient égalementdonner des chances supplémentaires de guérison.

Toutesces hypothèses sont en cours d'investigation dansdes essais thérapeutiques.

Desinhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéase,antipolymérase) ont été testésen monothérapie avec une efficacité variablepermettant d'obtenir une chute de virémie de 0,8log10 à 4 log10 en 15 jours.

Leproblème majeur de ces molécules dotéesd'une puissante activité antivirale est la survenuede mutations conférents une résistance àla molécule. Ainsi, la prescription de ces moléculesen monothérapie n'est pas envisageable et des essaisen association avec de l'IFN sont en cours. Toutes ces hypothèsessont en cours d'investigation dans des essais thérapeutiques.
Des inhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéase,antipolymérase) ont été testésen monothérapie avec une efficacité variablepermettant d'obtenir une chute de virémie de 0,8log10 à 4 log10 en 15 jours. Le problème majeurde ces molécules dotées d'une puissante activitéantivirale est la survenue de mutations conférentsune résistance à la molécule. Ainsi,la prescription de ces molécules en monothérapien'est pas envisageable et des essais en association avecde l'IFN sont en cours.

Lafigure 5 résume la prise en charge des malades atteintsd'hépatite chronique C en fonction de l'actualisationdes conclusions des conférences de consensus françaiseet américaine de 2002 (18-19).
La première étape, quel que soit le taux d'ALAT,est la détermination du génotype. En cas degénotypes 2 ou 3, l'indication de traitement est largeen raison de la probabilité de guérison et dela durée courte du traitement. L'évaluationde la fibrose n'est pas obligatoire sauf s'il existe des argumentsen faveur d'une fibrose sévère (dépistagedu CHC à prévoir). En cas d'infection par ungénotype 1 (étendue aux génotypes 4,5, 6), l'évaluation de la fibrose par une biopsie hépatiqueou par des tests non invasifs est obligatoire.

L'indicationdu traitement est formelle si la fibrose est significative(= F2) et une évaluation de la réponse virologiqueà la douzième semaine de traitement sera réalisée.En cas d'hépatite minime, l'absence de traitementet une surveillance clinico-biologique seront recommandées.

Néanmoins,cette décision est à moduler par la priseen compte de facteurs cliniques individuels (altérationde la qualité de vie, âge, consommation d'alcool,usage de drogue, état psychiatrique, manifestationsextra-hépatiques) et la motivation du malade.

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