Une nouvelle étude dirigée par les enquêteurs de l’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center peut aider à expliquer pourquoi certaines tumeurs hépatiques reviennent rapidement après l’ablation thermique, une technique de manière très invasive et guidée par l’image qui tue les cellules cancéreuses en appliquant une chaleur intense à travers une sonde semblable à une aiguille.
L’équipe a constaté que la protéine de liaison au sucre galectine-1 (GAL-1) joue un rôle essentiel en aidant le carcinome hépatocellulaire, la forme la plus courante de cancer du foie primaire, résiste à l’ablation thermique et même à prospérer après avoir été traitée avec une chaleur élevée.
« Nous avons constaté que Gal-1 alimente les cellules cancéreuses en renforçant leur capacité à produire de l’énergie par le métabolisme du sucre, leur permettant de résister aux effets du stress thermique », a déclaré le Dr Jason Chiang, professeur adjoint de sciences radiologiques à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA et auteur principal de l’étude.
« Il facilite la production de l’énergie supplémentaire requise pour que les cellules cancéreuses du foie continuent de croître, même après avoir été exposées à l’ablation thermique. Cela aide les cellules non seulement à rebondir rapidement après l’ablation mais à progresser encore plus rapidement sur l’imagerie de suivi. »
The Discovery, publié dans Hépatologiesouligne une nouvelle stratégie prometteuse qui consiste à cibler GAL-1 pour bloquer le mécanisme de survie du cancer. Cette approche combinée pourrait améliorer l’efficacité de l’ablation thermique pour les personnes atteintes d’un cancer du foie à un stade précoce et non résécable et réduire le risque de progression après le traitement.
Alors que l’ablation détruit généralement les cellules cancéreuses au centre de la zone traitée et peut être curative, jusqu’à 40% des patients finissent par ressentir une récidive de cancer, souvent au bord de la tumeur où la chaleur est moins intense.
« Nous savons depuis longtemps que le centre de la tumeur est détruit par l’ablation, mais les bords restent souvent vulnérables », a déclaré Tu Nguyen, étudiant en médecine à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA, et le premier auteur du journal. « Ce que nous n’avons pas complètement compris, c’est comment certaines de ces cellules cancéreuses périphériques ont réussi à résister à la chaleur péri-ablationnelle, mais nous savons maintenant que Gal-1 semble jouer un rôle essentiel en les aidant à survivre et à continuer de croître. »
Pour mieux comprendre comment fonctionne GAL-1 et influence le traitement du cancer du foie, les chercheurs ont analysé 58 échantillons de biopsie pré-ablation naïfs de traitement de patients atteints d’un cancer du foie à un stade précoce et ont ensuite trouvé que les récidives ont répondu ou ont eu des récidives locales au traitement d’ablation. En utilisant des techniques de laboratoire avancées pour analyser les profils de protéines des échantillons de biopsie de pré-ablation, ils ont constaté que Gal-1 était surproduit dans des tumeurs qui ont eu une récidive rapide après ablation thermique.
En utilisant des échantillons de biopsie des patients, des cultures cellulaires génétiquement modifiées et des modèles de cancer de la souris, les chercheurs ont montré que Gal-1 améliore la capacité des cellules cancéreuses à utiliser le sucre à travers un processus appelé glycolyse, même face au stress thermique. Ils ont également trouvé que Gal-1 aide à nourrir un autre système majeur de production d’énergie dans les cellules, connu sous le nom de cycle de l’acide tricarboxylique (TCA). Ensemble, ces voies métaboliques fournissent un avantage de survie aux cellules tumorales avec des niveaux de Gal-1 plus élevés après exposition à la chaleur sublétale trouvée dans les périphéries de la zone d’ablation, leur permettant de reprendre rapidement après l’ablation.
Bien que Gal-1 soit auparavant lié à la propagation du cancer et à la résistance à la thérapie dans d’autres types de tumeurs, cette étude est parmi les premières à relier la récidive du cancer du foie à un mécanisme métabolique spécifique piloté par GAL-1, ont noté les chercheurs.
Pour tester une solution pharmaceutique potentielle, l’équipe a apparié l’ablation thermique avec un médicament qui bloque GAL-1, appelé OTX008. Il s’agit d’un inhibiteur de petite molécule qui se lie sélectivement à Gal-1 pour perturber sa fonction dans les cellules tumorales. Lorsqu’il est testé chez la souris, l’approche combinée de traitement a entraîné une réduction de 2 fois de la taille de la tumeur et une diminution significative de la capacité des cellules cancéreuses à produire de l’énergie, par rapport à l’un ou l’autre traitement seul.
Ces effets étaient étroitement liés à des niveaux inférieurs de la protéine Gal-1 dans les tumeurs traitées avec la thérapie combinée, ce qui suggère que l’inhibition de Gal-1 pourrait sensibiliser les tumeurs hépatiques à l’ablation et réduire les risques de récidive.
« En bloquant GAL-1, nous ne faisons pas seulement mieux l’ablation thermique de la norme dans le cancer du foie à un stade précoce, mais nous pouvons également ouvrir des portes à de meilleures options de traitement à toutes les étapes du cancer du foie », a déclaré Chiang. « Gal-1 est une protéine conservée évolutivement qui est utilisée non seulement dans le métabolisme du cancer, mais aussi dans l’immunologie et les voies de signalisation du cancer. Il existe donc un énorme potentiel dans la perturbation de Gal-1 pour améliorer également les taux de réponse des médicaments actuels qui sont normalement utilisés pour traiter les cancers du foie de stade avancés. »
Bien que davantage d’études soient nécessaires pour confirmer les résultats chez les patients humains, la recherche montre une promesse clinique considérable pour améliorer les résultats des patients. La découverte identifie non seulement un moteur métabolique clé de la récidive du cancer du foie, mais introduit également une nouvelle cible thérapeutique potentielle. En intégrant l’inhibition de la GAL-1 dans les stratégies de traitement existantes, les cliniciens peuvent être en mesure d’éliminer les cellules tumorales résiduelles, de réduire les taux de récidive et potentiellement étendre ce bénéfice à des stades plus avancés de la maladie.
Les autres auteurs de cette étude, tous de l’UCLA, sont Yonghwan Shin, Aravinth Ruppa, Abigail Krall, Janet Pham, Po-chun Chen, Hannah Mirmohammadi, Pedram Keshavaraz, Richard Finn, Vatche Agopian, Samuel French, Heather Christofk, David Lu et Steven Raman.
