Les scientifiques ont identifié un type inhabituel de cellules cérébrales qui pourraient jouer un rôle essentiel dans la sclérose en plaques (SEP) progressive, contribuant probablement à l’inflammation persistante caractéristique de la maladie.
La découverte, rapportée aujourd’hui dans Neuroneconstitue une étape importante vers la compréhension des mécanismes complexes à l’origine de la maladie et ouvre une nouvelle voie prometteuse pour la recherche de thérapies plus efficaces contre cette maladie débilitante.
La SEP est une maladie chronique dans laquelle le système immunitaire attaque par erreur le cerveau et la moelle épinière, perturbant ainsi la communication entre le cerveau et le corps. Alors que de nombreuses personnes connaissent initialement des rechutes et des rémissions, une proportion importante passe à une SEP progressive, une phase marquée par un déclin constant de la fonction neurologique avec des options de traitement limitées.
Pour modéliser ce qui se passe dans la maladie, des chercheurs de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, et du National Institute on Aging, aux États-Unis, ont prélevé des cellules cutanées de patients atteints de SEP progressive et les ont reprogrammées en cellules souches neurales induites (iNSC), un type de cellule immature capable de se diviser et de se différencier en différents types de cellules cérébrales.
En utilisant cette approche de « maladie dans un plat », l’équipe a observé qu’un sous-ensemble de cellules cérébrales cultivées revenait d’une manière ou d’une autre à un stade de développement antérieur, se transformant en un type de cellule inhabituel connu sous le nom de cellules gliales radiales (de type RG). Notamment, ces cellules étaient hautement spécifiques et apparaissaient environ six fois plus fréquemment dans les lignées iNSC dérivées d’individus atteints de SEP progressive par rapport aux témoins. En conséquence, elles ont été désignées comme cellules de type RG associées à une maladie (DARG).
Ces DARG présentent les caractéristiques des cellules gliales radiales spécialisées qui servent d’échafaudage pendant le développement du cerveau et possèdent la capacité de se différencier en divers types de cellules neurales. Essentiellement, ils fonctionnent à la fois comme support structurel et comme éléments de base, ce qui les rend essentiels au bon développement du cerveau. De manière inattendue, les DARG non seulement reviennent à un état « infantile », mais présentent également des caractéristiques caractéristiques d’un vieillissement prématuré (sénescence).
Ces DARG nouvellement identifiés possèdent un profil épigénétique distinctif – des modèles de modifications chimiques qui régulent l’activité des gènes – bien que les facteurs influençant ce paysage épigénétique restent flous. Ces modifications contribuent à une réponse exagérée aux interférons, les « signaux d’alarme » du système immunitaire, ce qui peut contribuer à expliquer les niveaux élevés d’inflammation observés dans la SEP.
Le professeur Stefano Pluchino du Département de neurosciences cliniques de l’Université de Cambridge, co-auteur principal, a déclaré : « La SEP progressive est une maladie véritablement dévastatrice et les traitements efficaces restent insaisissables. Notre recherche a révélé un mécanisme cellulaire jusqu’alors méconnu qui semble central à l’inflammation chronique et à la neurodégénérescence à l’origine de la phase progressive de la maladie.
« Essentiellement, ce que nous avons découvert, ce sont des cellules gliales qui non seulement fonctionnent mal, mais qui propagent activement les dégâts. Elles libèrent des signaux inflammatoires qui poussent les cellules cérébrales voisines à vieillir prématurément, alimentant ainsi un environnement toxique qui accélère la neurodégénérescence. »
L’équipe a validé leurs résultats en croisant les données humaines provenant de personnes atteintes de SEP progressive. En analysant les modèles d’expression génique au niveau cellulaire, y compris de nouvelles données explorant le contexte spatial de l’ARN dans le tissu cérébral post-mortem de SEP, ils ont confirmé que les DARG sont spécifiquement localisés dans les lésions chroniquement actives, les régions du cerveau qui subissent les dommages les plus importants. Il est important de noter que les DARG ont été découverts à proximité de cellules immunitaires inflammatoires, ce qui conforte leur rôle dans l’orchestration de l’environnement inflammatoire dommageable caractéristique de la SEP progressive.
En isolant et en étudiant ces cellules pathogènes in vitro, les chercheurs visent à explorer leurs interactions complexes avec d’autres types de cellules cérébrales, telles que les neurones et les cellules immunitaires. Cette approche contribuera à expliquer la diaphonie cellulaire qui contribue à la progression de la maladie dans la SEP progressive, fournissant ainsi des informations plus approfondies sur les mécanismes pathogènes sous-jacents.
Le Dr Alexandra Nicaise, co-auteur principal de l’étude du Département de neurosciences cliniques de Cambridge, a ajouté : « Nous travaillons actuellement à explorer la machinerie moléculaire derrière les DARG et à tester des traitements potentiels. Notre objectif est de développer des thérapies qui corrigent le dysfonctionnement des DARG ou les éliminent complètement.
« Si nous réussissons, cela pourrait conduire aux premiers traitements véritablement modificateurs de la maladie pour la SEP progressive, offrant ainsi de l’espoir à des milliers de personnes vivant avec cette maladie débilitante. »
À ce jour, les DARG n’ont été observés que dans une poignée de maladies, telles que le glioblastome et les cavernomes cérébraux, des amas de vaisseaux sanguins anormaux. Cependant, cela peut être dû au fait que les scientifiques ne disposaient jusqu’à présent pas des outils nécessaires pour les trouver. Le professeur Pluchino et ses collègues pensent que leur approche est susceptible de révéler que les DARG jouent un rôle important dans d’autres formes de neurodégénérescence.
