Une étude publiée dans Biologie structurelle et moléculaire de la nature est la première fois que les chercheurs ont montré des preuves qu’un seul médicament, déjà autorisé à usage médical, peut stabiliser presque toutes les versions mutées d’une protéine humaine, quel que soit le lieu de la mutation dans la séquence.
Les chercheurs ont conçu sept mille versions du récepteur de vasopressine V2 (V2R), qui est critique pour la fonction rénale normale, créant toutes les variantes mutées possibles en laboratoire.
Des mutations défectueuses dans le V2R empêchent les cellules rénales de répondre à l’hormone de la vasopressine, entraînant l’incapacité de concentrer l’urine et entraînant une soif excessive et de grands volumes d’urine diluée, provoquant un diabète néphrogénique insipide (NDI), également connu sous le nom de résistance à la vasopressine arginine, une maladie rare affectant à peu près une chez 25 000 personnes.
Lorsqu’ils ont effectué d’autres expériences en examinant spécifiquement les mutations observées chez les patients, ils ont constaté que le Tolvaptan de la médecine orale, approuvée cliniquement pour d’autres conditions rénales, a rétabli les niveaux de récepteurs à des mutations proches de la maladie connues de la maladie, et 835 sur 965 mutations de consommation prédite de maladie).
« À l’intérieur de la cellule, V2R se déplace à travers un système de trafic étroitement géré. Les mutations provoquent un jam, donc V2R n’atteint jamais la surface. Tolvaptan Standie le récepteur assez longtemps pour permettre au système de contrôle de la qualité de la cellule de l’agiter », explique le Dr Taylor Mighll, le premier auteur de l’étude et le chercheur postdoctoral au centre pour la régulation génomique (CRG) dans Barcelona.
Le groupe de recherche a précédemment montré que la plupart des mutations affectent la fonction d’une protéine en modifiant sa stabilité, rendant toute la structure plus bobin que la normale.
Selon les auteurs de l’étude, Tolvaptan fonctionne quel que soit le lieu de la mutation due au fait que les protéines basculent entre les formes pliées et dépliées. La plupart des mutations V2R rendent la forme dépliée plus probable. Lorsque Tolvaptan se lie au V2R, il favorise la forme pliée sur la forme dépliée.
La recherche est la première étude de preuve de principe à démontrer qu’un médicament peut agir comme un chaperon pharmacologique « presque universel », ce qui signifie qu’il peut s’accrocher à une protéine et stabiliser la structure, peu importe où il est muté. Dans ce cas, dans près de neuf cas sur dix.
Les résultats pourraient aider à relever un défi de longue date en médecine des maladies rares. Une maladie rare est toute maladie affectant moins d’une personne sur 2 000. Bien que la prévalence individuelle soit faible, les maladies rares sont un défi formidable pour la santé mondiale car il existe des milliers de types différents, ce qui signifie qu’environ 300 millions de personnes dans le monde vivent avec une maladie rare.
La plupart des maladies rares sont causées par des mutations de l’ADN. Le même gène peut être muté à bien des égards, de sorte que les patients atteints de «même» maladie rare peuvent avoir des mutations différentes à l’origine de l’état. Parce que peu d’individus auront la même mutation, le développement de médicaments est lent et commercialement peu attrayant. La plupart des traitements aident à gérer les symptômes plutôt que de s’attaquer à la cause profonde d’une maladie rare.
Des études antérieures montrent qu’entre 40 et 60% des mutations entraînant des maladies rares affectent la stabilité d’une protéine. Si les études futures confirment que les récepteurs sauvés fonctionnent normalement, l’étude propose une nouvelle feuille de route pour le développement de médicaments à la maladie rare. Plutôt que de rechercher un médicament qui cible une seule mutation, les chercheurs pourraient plutôt en rechercher un qui cible la stabilisation d’une protéine entière.
V2R fait partie de la plus grande famille de récepteurs du corps humain, également connu sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces 800 gènes sont les cibles d’environ un tiers de tous les médicaments approuvés. De nombreuses maladies rares et communes surviennent lorsque les GPCR ne se plient pas ou ne se traditionnent pas correctement vers la surface cellulaire, même si leurs parties de signalisation sont largement intactes.
« Si le comportement que nous avons trouvé détient pour d’autres membres de la famille GPCR, les développeurs de médicaments pourraient échanger des années de chasse pour des molécules thérapeutiques sur mesure et essayer de rechercher des chaperons pharmacologiques généraux ou universels à la place, accélérant considérablement le Pipeline de développement de médicaments pour de nombreuses maladies génétiques », conclut le professeur de recherche ICRE (Barcelone).
