L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est l’une des principales causes de maladies chroniques du foie qui se propagent entre les individus par le sang ou les liquides organiques. Selon l’Organisation mondiale de la santé, 1,2 million de nouvelles infections par le VHB sont signalées chaque année dans le monde.
Causées par le VHB, ces infections sont limitées à quelques espèces, dont les humains et les chimpanzés. Malgré leur relation évolutive étroite avec ces animaux, les singes du vieux monde ne sont pas sensibles aux infections par le VHB.
Dans une étude publiée dans Communications naturelles le 25 octobre 2024, des scientifiques, dont le Dr Kaho Shionoya de l’Université des sciences de Tokyo, le Dr Jae-Hyun Park, le Dr Toru Ekimoto, le Dr Mitsunori Ikeguchi et le Dr Sam-Yong Park de l’Université de la ville de Yokohama, ainsi que Le Dr Norimichi Nomura de l’Université de Kyoto a collaboré sous la direction du professeur invité Koichi Watashi de l’Université des sciences de Tokyo pour découvrir pourquoi les singes sont naturellement résistants au VHB. infection.
En utilisant la cryomicroscopie électronique, les scientifiques ont résolu la structure d’un récepteur membranaire présent dans les cellules hépatiques appelé polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium (NTCP) chez les macaques. Le VHB se lie au NTCP humain en utilisant sa région preS1 dans la protéine de surface.
Le professeur Watashi explique : « Nous avons identifié un mode de liaison pour NTCP-preS1 dans lequel deux sites fonctionnels sont impliqués dans le NTCP humain (hNTCP). En revanche, le NTCP du macaque (mNTCP) perd les deux fonctions de liaison en raison d’un obstacle stérique et de l’instabilité de la liaison preS1. État. »
Pour comprendre cette « barrière interspécifique » contre la transmission virale, le professeur Watashi et son équipe ont comparé les structures du hNTCP et du mNTCP, identifiant les différences dans les résidus d’acides aminés essentiels à la liaison du VHB et à son entrée dans les cellules hépatiques.
Le hNTCP et le mNTCP partagent 96 % d’homologie d’acides aminés, avec 14 acides aminés distincts entre les deux récepteurs. Une distinction clé parmi ces différences est la chaîne latérale volumineuse de l’arginine en position 158 dans le mNTCP, qui empêche l’insertion profonde de preS1 dans la poche d’acide biliaire du NTCP. Pour une entrée virale réussie dans les cellules hépatiques, un acide aminé plus petit comme la glycine, tel que trouvé dans le hNTCP, est nécessaire.
Fait intéressant, la substitution de la glycine par l’arginine dans le mNTCP se situait à une position éloignée du site de liaison de l’acide biliaire. Le professeur Watashi ajoute : « Ces animaux ont probablement évolué pour acquérir des mécanismes d’évasion des infections par le VHB sans altérer leur capacité de transport des acides biliaires. De manière cohérente, l’analyse phylogénétique a montré une forte sélection positive à la position 158 du NTCP, probablement en raison de la pression du VHB. pour échapper à l’infection virale a été rapporté pour d’autres récepteurs du virus.
D’autres expériences et simulations en laboratoire ont révélé qu’un acide aminé en position 86 est également essentiel pour stabiliser l’état lié du NTCP avec le domaine preS1 du VHB. Les espèces non sensibles manquent de lysine à cette position, qui possède une grande chaîne latérale ; les macaques contiennent plutôt de l’asparagine, qui contribue à la résistance au VHB.
Les chercheurs ont également noté que les acides biliaires et le preS1 du VHB étaient en compétition pour se lier au NTCP, où la structure à longue chaîne de queue de l’acide biliaire inhibait la liaison du preS1.
Commentant ces résultats, le professeur Watashi a déclaré : « Les acides biliaires à longues chaînes conjuguées ont montré un pouvoir anti-VHB. Le développement de composés anti-VHB à base d’acides biliaires est en cours et nos résultats seront utiles pour la conception d’une telle entrée anti-VHB. inhibiteurs. »
Dans un monde où la majorité des infections par le VHB sont concentrées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, les coûts élevés du traitement posent non seulement une crise des soins de santé, mais également un fardeau économique qui se répercute sur les sociétés.
Cette étude met en lumière la manière dont l’évolution naturelle a doté certaines espèces de défenses contre cette maladie débilitante, marquant ainsi une avancée cruciale dans notre compréhension des interactions virales.
En dévoilant la structure du mNTCP et en identifiant les acides aminés qui facilitent l’entrée du virus dans les cellules hépatiques, les chercheurs ont ouvert la porte à de nouvelles voies thérapeutiques.
En outre, les implications s’étendent au-delà du VHB, offrant des informations essentielles sur d’autres virus, notamment le SRAS-CoV-2, et sur leur potentiel à franchir les barrières entre espèces. Cette recherche améliore non seulement notre compréhension de la dynamique virale, mais constitue également un outil crucial dans la quête en cours visant à prédire et à prévenir de futures pandémies.
L’avenir de la santé mondiale dépend de ces révélations, qui promettent d’ouvrir la voie vers un accès plus équitable aux traitements et une défense plus forte contre les menaces virales émergentes.
