L’héritage génétique peut sembler simple : un gène provoque un trait ou une maladie spécifique. Lorsque les médecins ont recours à la génétique, c’est généralement pour tenter d’identifier un gène pathogène afin d’aider à orienter le diagnostic et le traitement. Mais pour la plupart des problèmes de santé, la génétique est bien plus complexe que la façon dont les cliniciens l’envisagent actuellement en matière de diagnostic, de conseil et de traitement.
Votre ADN contient des millions de variantes génétiques que vous héritez de vos parents ou que vous développez par hasard. Certaines sont des variantes courantes, partagées par de nombreuses personnes. D’autres sont des variantes rares, trouvées chez très peu de personnes ou même uniques à une famille. Ensemble, ces variantes façonnent qui vous êtes, depuis des traits visibles tels que la taille ou la couleur des yeux jusqu’à des problèmes de santé tels que le diabète ou les maladies cardiaques.
Dans notre recherche récemment publiée dans la revue Cellulemon équipe et moi avons découvert qu’une mutation génétique impliquée dans des conditions neurodéveloppementales et psychiatriques telles que l’autisme et la schizophrénie est affectée par plusieurs autres variantes génétiques, modifiant ainsi la façon dont ces conditions se développent. Nos résultats soutiennent l’idée selon laquelle, plutôt que de se concentrer sur des gènes uniques, la prise en compte de l’ensemble du génome permettrait de mieux comprendre comment les chercheurs comprennent ce qui rend une personne génétiquement prédisposée à certaines maladies et comment ces maladies se développent.
Variantes primaires et secondaires
Certaines variantes rares peuvent causer des problèmes à elles seules, comme les mutations génétiques qui provoquent l’anémie falciforme et la fibrose kystique. Mais dans de nombreux cas, le fait qu’une personne développe réellement des symptômes de maladie dépend de ce qui se passe dans le génome.
Alors qu’une variante primaire peut déclencher une maladie, des variantes secondaires peuvent modifier la façon dont cette maladie se développe et progresse. Pensez-y comme à une chanson : la mélodie (variante principale) est la partie principale de la chanson, mais le bassiste et le batteur (variantes secondaires) peuvent modifier son groove et son rythme.
C’est pourquoi deux personnes porteuses de la même mutation génétique peuvent sembler si différentes. Une personne peut avoir des symptômes graves, une autre des symptômes légers et une autre aucun. Ces variations peuvent même survenir au sein d’une même famille. Ce phénomène, appelé expressivité variable, résulte des différences dans les variantes secondaires d’une personne. Dans la plupart des cas, ces variantes amplifient les effets de la mutation primaire. Un nombre plus élevé de variantes secondaires en plus d’une variante primaire conduit généralement à une maladie plus grave.
Parfois, une variante primaire et une variante secondaire peuvent provoquer ensemble deux troubles différents chez la même personne, comme le syndrome de Prader-Willi et le syndrome de Pitt-Hopkins. D’autres fois, les variantes secondaires n’ont pas d’effet évident en elles-mêmes, mais leur combinaison peut faire pencher la balance quant à l’apparition et à la manière d’une maladie, même en l’absence d’une variante primaire. Cela se voit dans le développement de maladies cardiaques chez les enfants.
Aperçu d’un morceau manquant d’un chromosome
Mon équipe et moi avons étudié une modification génétique connue sous le nom de délétion 16p12.1, dans laquelle il manque un petit morceau du chromosome 16. Les chercheurs ont lié cette mutation à un retard de développement, à une déficience intellectuelle et à des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie. Pourtant, la plupart des enfants héritent de cette variante génétique d’un parent qui présente des symptômes plus légers, différents ou parfois aucun symptôme.
Pour comprendre pourquoi cela se produit, nous avons analysé 442 individus de 124 familles porteurs de cette mutation génétique. Nous avons constaté que les enfants dépourvus de ce morceau du chromosome 16 présentaient davantage de variantes secondaires ailleurs dans le génome que leurs parents porteurs. Ces variantes secondaires ont pris de nombreuses formes, incluant à la fois de petits changements et de grandes délétions, duplications et expansions de leur ADN.
Chaque type de variante secondaire était associé à différents résultats pour la santé. Certains étaient liés à une tête plus petite et à une fonction cognitive réduite, tandis que d’autres contribuaient à des taux plus élevés de symptômes psychiatriques ou développementaux. Cela suggère que même si une délétion 16p12.1 rend le génome plus sensible aux troubles du développement neurologique, les symptômes qui se manifestent dépendent des autres variantes présentes.
L’histoire devient encore plus complexe si l’on considère le fait que les enfants héritent non seulement d’une délétion 16p12.1 d’un parent, mais héritent également de variantes secondaires des deux parents.
Mon équipe et moi avons constaté que les symptômes du parent porteur de cette mutation génétique correspondent souvent à ceux de son conjoint. Par exemple, un parent présentant une délétion 16p12.1 qui montre des signes d’anxiété ou de dépression est plus susceptible d’avoir un partenaire qui présente également ces symptômes. Ce modèle, appelé accouplement assorti, signifie que lorsque des parents présentant des risques génétiques qui se chevauchent ont des enfants, ces risques peuvent se combiner et s’accumuler.
Au fil des générations, cet empilement de variantes secondaires peut conduire à des enfants présentant des symptômes plus graves que leurs parents.
Biais dans la recherche en génétique
L’une des raisons pour lesquelles la compréhension scientifique des variantes secondaires est à la traîne est que la recherche génétique dépend souvent des personnes recrutées pour participer à ces études et de la manière dont les chercheurs les recrutent.
La plupart des études recrutent des patients atteints d’une maladie particulière. Les familles recrutées dans les cliniques de génétique ont généralement des enfants atteints de versions graves de la maladie. Mais si les études se concentrent uniquement sur les patients présentant les symptômes les plus aigus, les chercheurs risquent de surestimer les effets des variantes primaires et de passer à côté du rôle plus subtil que les variantes secondaires peuvent jouer dans le développement d’une maladie.
Mais si les chercheurs devaient étudier des personnes issues de la population générale – par exemple en recrutant des personnes dans un grand centre commercial – certaines pourraient être porteuses du même variant primaire mais présenter des symptômes beaucoup plus légers, voire aucun. Cette variabilité permet aux chercheurs de mieux analyser la manière dont les différentes parties du génome interagissent les unes avec les autres et affectent le développement d’une maladie.
Dans notre étude, par exemple, nous avons constaté que les personnes présentant une délétion 16p12.1 recrutées dans la population générale présentaient souvent des symptômes plus légers et différents modèles de variantes secondaires par rapport à celles recrutées via une clinique.
Adopter la complexité de la génétique
Au lieu d’une vision déterministe selon laquelle une mutation équivaut à un résultat, un modèle plus complexe prend en compte le fait que le développement d’une maladie et la manière dont elle se développe dépendent de l’interaction entre les différentes variantes génétiques et l’environnement. Cela a des implications sur la manière dont la génétique est utilisée en clinique.
Actuellement, un enfant dont le test est positif pour une variante génétique peut recevoir un diagnostic de maladie liée à cette mutation. À l’avenir, les médecins pourraient également examiner le profil génétique plus large de l’enfant afin de mieux prédire sa trajectoire de développement, son risque psychiatrique ou sa réponse aux thérapies. Les familles pourraient être conseillées avec une image plus réaliste de la probabilité que leur enfant développe une maladie, plutôt que de supposer que chaque personne présentant la même variante génétique partagera le même résultat.
La science est encore émergente. Des ensembles de données et des modèles plus vastes et plus diversifiés, capables de mieux saisir les effets subtils des variantes génétiques et des facteurs environnementaux, sont encore nécessaires. Mais ce qui est clair, c’est que les variantes secondaires ne sont pas d’importance secondaire.
En acceptant cette complexité, je crois que la génétique peut se rapprocher de sa promesse ultime : non seulement expliquer pourquoi la maladie survient, mais prédire qui est le plus à risque et personnaliser les soins pour chaque individu.
