Les scientifiques de l’Institut Wistar ont découvert comment une protéine clé du virus Epstein-Barr (EBV), EBNA-LP, recâble fondamentalement la structure tridimensionnelle de l’ADN dans les cellules B infectées pour favoriser le développement du cancer.
La recherche, publiée dans Recherche des acides nucléiquesrévèle que la protéine virale déverrouille les coupes restreintes du génome de la cellule immunitaire, permettant des voies de croissance des cellules cancéreuses.
« C’est la première fois que nous avons montré que EBNA-LP a la capacité de détourner la fonction des cellules hôtes, celles infectées par l’EBV, pour activer les régions du génome qui ne devraient généralement pas être activées », a déclaré Italo Tempera, Ph.D., professeur agrégé dans le Genome Regulation and Cell Signaling Program de Wistar’s Ellen et Ronald Cancer Center et l’auteur principal de l’étude. « Le résultat est que le virus reprogramme les cellules B, ce qui les fait paraître plus jeunes et plus en plastique – des traits critiques pour l’adaptation du cancer. »
L’EBV, qui infecte plus de 90% de la population mondiale, provoque généralement des symptômes légers ou pas. Cependant, chez certains individus, le virus entraîne des maladies graves, notamment des cancers multiples et des conditions auto-immunes comme la sclérose en plaques. Tempera et les résultats de son équipe aident à expliquer comment l’EBV accomplit cette transformation au niveau moléculaire.
La protéine EBNA-LP d’EBV était auparavant considérée comme une protéine « auxiliaire », sans son propre rôle distinct. Cependant, Tempera et son équipe ont utilisé une technique de cartographie appelée HICHIP (Hi-C combinée avec l’immunoprécipitation de la chromatine) pour montrer que EBNA-LP a une fonction unique: il interagit avec YY1, une protéine dans les cellules B qui aide normalement à organiser la structure à trois dimensions de l’ADN, et que l’interaction affecte la façon dont le génome est plié. En modifiant la disposition du génome, les protéines permettent de lire des sections d’ADN qui seraient généralement inaccessibles.
« Pensez au génome comme une bibliothèque avec différentes sections », a expliqué Tempera. « Certains livres sont librement accessibles, tandis que d’autres sont derrière des portes verrouillées. Ebna-lp craque essentiellement ces portes, ce qui rend les régions génomiques restreintes accessibles alors qu’elles ne devraient pas l’être. »
Ce processus convertit les cellules B matures et différenciées en un état plus naïf de type cellule. L’équipe de recherche a constaté que cette reprogrammation augmente la plasticité des cellules, ce qui rend les cellules infectées plus adaptables et réactives aux signaux qui favorisent la croissance cancéreuse.
EBNA-LP rejoint deux autres protéines virales, EBNA1 et EBNA2, en affectant la façon dont les génomes des cellules B sont pliés. Le fait que le virus ait évolué plusieurs protéines pour cibler le même processus cellulaire signale que ce mécanisme est essentiel pour le succès de l’infection – et révèle une vulnérabilité qui pourrait être exploitée par les traitements contre le cancer liés à l’EBV, qui font actuellement défaut.
« Il y a une grande lacune dans la façon dont nous traitons actuellement les maladies liées à l’EBV », a noté Tempera. « Nous traitons les symptômes du cancer ou les symptômes auto-immunes, mais nous n’avons pas encore de moyen de cibler spécifiquement le virus lui-même. Cette recherche fournit une compréhension mécaniste qui pourrait conduire à des thérapies spécifiques à l’EBV. »
Les résultats de l’étude suggèrent également que des mécanismes de restructuration du génome similaires pourraient se produire dans les cancers non EBV par des mutations génétiques. Cela crée la possibilité de nouvelles approches thérapeutiques encore plus largement applicables.
« Les virus ne réinventent pas les mécanismes cellulaires – ils saisissent les outils existants et les utilisent pour leurs propres fins.
