Malgré les vaccins et les traitements, SARS-COV-2 – le virus qui provoque Covid-19 – contribue à constituer une menace mondiale de la santé, tirée par de nouvelles variantes et sa capacité à détourner les cellules humaines d’une manière qui n’est pas encore entièrement comprise. Désormais, les scientifiques de Scripps Research ont identifié des dizaines de protéines humaines dont le SARS-COV-2 a besoin pour terminer son cycle de vie complet, de la saisie d’une cellule à la réplication et à la libération de nouvelles particules virales.
Publié dans Biologie PLOSces résultats pourraient ouvrir la porte à de nouvelles stratégies médicamenteuses qui ciblent nos propres protéines plutôt que le virus lui-même, conduisant potentiellement à de nouveaux traitements efficaces contre le SRAS-COV-2 et d’autres coronavirus, même si les agents pathogènes continuent d’évoluer.
Pour découvrir sur quels protéines humaines sur lesquelles SAR-COV-2 s’appuie, l’équipe de recherche a utilisé une technique appelée dépistage de l’ARN interférant à l’échelle du génome (siRNA). Cette méthode peut inhiber individuellement les gènes humains dans les cellules qui sont naturellement sensibles au SARS-COV-2, révélant quelles protéines que le virus nécessite de reproduire.
L’équipe a découvert 32 protéines essentielles pour les premiers stades de l’infection, 27 protéines que le virus utilise plus tard, ainsi que les voies cellulaires qu’elle exploite – certaines auparavant connues et autres nouvellement découvertes.
« Depuis le début de la pandémie, notre laboratoire est depuis longtemps axé sur les antiviraux qui ciblent le SARS-COV-2, mais ce que ce travail souligne, c’est l’importance de se déplacer vers la compréhension de la façon dont le virus interagit avec l’hôte », explique Sumit Chanda, professeur d’immunologie et de microbiologie à Scripps Research et Co-Senior auteur de l’étude.
« En identifiant les protéines humaines sur lesquelles les coronavirus s’appuient, nous pouvons maintenant penser à développer la prochaine génération de thérapies pan-coronavirus – des traitements qui pourraient être efficaces non seulement contre le SARS-COV-2 d’aujourd’hui, mais même un futur SARS-COV-3. Parce que ces stratégies ciblent l’hôte, ils sont également moins susceptibles d’être sous-minés par les mutations virales et la résistance aux médicaments. »
Parmi les protéines identifiées, deux ont émergé comme des cibles médicamenteuses particulièrement prometteuses. Le premier, Perlécan, est une grande protéine parsemée de chaînes de sucre trouvées dans la matrice extracellulaire – le maillage de soutien qui entoure et organise nos cellules. L’équipe de recherche a découvert que la protéine Spike de SARS-CoV-2 peut se verrouiller directement sur les chaînes de sucre de Perlécan, aidant le virus à se fixer et à entrer dans les cellules humaines. Le blocage de cette interaction pourrait empêcher l’infection de s’installer.
« Perlecan pourrait agir presque comme un co-récepteur pour le virus », a déclaré l’auteur co-sensior Laura Martin-Sancho, qui était auparavant chercheur du personnel chez Scripps Research et est maintenant professeur adjoint de virologie moléculaire à l’Imperial College de Londres. « Si nous pouvons cibler cette interaction, nous pourrons peut-être arrêter l’infection juste à la porte. »
La deuxième protéine, la répétition baculovirale IAP contenant 2 (Birc2), fait partie d’une voie d’inflammation cellulaire. Dans les cultures de cellules humaines et chez la souris infectée par le SARS-COV-2, les composés médicamenteux appelés mimétiques dérivés des deuxième mitochondries de caspases (SMAC) – développés en originalement pour déclencher la mort cellulaire dans le cancer et pour « réveiller » le VIH dormant, afin de s’être ciblé par le thérapie animale inhibée.
« Avec BIRC2, la partie vraiment frappante est que notre laboratoire travaillait avec SMAC Mimétics depuis des années dans la recherche sur le VIH », ajoute Chanda. « Les voir soudainement montrer une activité antivirale contre SARS-CoV-2 a été une grande surprise. »
Surtout, l’équipe a testé les mêmes protéines humaines contre trois autres coronavirus: SARS-COV-1, MERS-COV et un coronavirus de saison. Sur les 47 protéines testées, 17 ont été systématiquement utilisées par les trois virus, y compris les protéines qui aident les virus à fusionner avec les cellules, à se copier et à sortir pour infecter de nouvelles cellules.
Cela suggère que le blocage des protéines humaines dont les virus dépendent pourraient former la base de médicaments efficaces contre les coronavirus pandémiques passés, actuels et potentiellement futurs. Parce que les antiviraux dirigés par l’hôte ciblent les protéines humaines plutôt que les protéines virales, elles sont moins susceptibles d’être minées par le taux de mutation rapide du virus.
« Si nous avons de tels antiviraux prêts à l’avance, nous pourrions les déployer au début d’une future épidémie de coronavirus », souligne Chanda. « Cela nous donne une barrière plus élevée à la résistance et le potentiel de bloquer plusieurs virus avec une seule thérapie. »
Ensuite, les chercheurs prévoient d’explorer si les mêmes protéines hôtes sont également utilisées par d’autres agents pathogènes respiratoires tels que la grippe et le RSV. Ils continueront également de tester la sécurité et l’efficacité des composés prometteurs dans les études futures.
