Le syndrome de Rett est une maladie neurodégénérative rare qui touche presque exclusivement les filles. Elle est généralement diagnostiquée chez les bébés âgés de six à 18 mois, lorsque les premiers symptômes commencent à apparaître.
Aujourd’hui, une nouvelle étude dirigée par Anthony Flamier, professeur de médecine à l’Université de Montréal, suggère que la mutation génétique responsable de 95 % des cas classiques du syndrome de Rett peut être détectée dès le stade embryonnaire, avant même que le cerveau du bébé ne soit complètement formé.
La recherche est publiée sur le bioRxiv serveur de préimpression.
À l’aide de « mini-cerveaux » ou organoïdes cérébraux cultivés en laboratoire, Flamier et son équipe de recherche du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine, affilié à l’UdeM, ont observé la progression de la maladie dès ses premiers instants. Cette approche a permis aux chercheurs de tester des molécules susceptibles d’inverser les dommages neurodéveloppementaux causés par cette maladie rare, et les résultats préliminaires sont très prometteurs.
À partir de petites biopsies cutanées de huit patients, Flamier a extrait des cellules fibroblastiques pour les reprogrammer en cellules souches pluripotentes induites. Ceux-ci ont ensuite été développés en groupes de neurones appelés plaques corticales, qui imitent la structure du cerveau humain.
« C’est ce qui se rapproche le plus de la reproduction du cerveau humain en laboratoire », a déclaré Flamier.
Les plaques corticales ont ensuite été placées dans un appareil équipé d’électrodes, appelé Maestro Pro, qui enregistre l’activité électrique des neurones.
« Les signaux électriques des neurones des patients Rett sont très distinctifs : ils produisent un motif irrégulier au lieu d’ondes lisses », a déclaré Flamier. « Nous avons montré que cela est lié à un défaut du cil primaire provoqué par la mutation génétique. »
Une « antenne » longtemps négligée
Ces dernières années, Flamier a identifié le gène dont la mutation provoque directement de nombreux symptômes du syndrome de Rett. Cette mutation affecte le cil primaire, un minuscule organite qui a longtemps été considéré comme inutile.
« Le cil primaire agit comme une antenne miniature sur chaque neurone, captant les signaux externes », a expliqué Flamier. « Même une légère mutation peut entraîner des symptômes graves. »
La bonne nouvelle ? Certaines molécules déjà approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis et utilisées en toute sécurité avec des patients pour traiter d’autres problèmes médicaux ont montré leur potentiel pour stabiliser le cil primaire.
En collaboration avec le doctorat. Margaux Brin et Marion Guillon, l’équipe de Flamier teste 70 de ces molécules sur les mini-cerveaux pour mettre en évidence leur effet sur l’activité électrique des neurones. Les premiers résultats sont encourageants : déjà sept d’entre eux ont réussi à restaurer la structure du cil et à normaliser la signalisation neuronale.
« La prochaine étape consiste à tester ces molécules à plus grande échelle grâce à des collaborations internationales », a déclaré Flamier. « Notre objectif est de déterminer s’ils peuvent réduire les symptômes chez tous les patients ou seulement dans des sous-groupes spécifiques. »
Dans les prochains mois, le laboratoire de Flamier recevra également, d’une biobanque américaine, des échantillons de cerveaux humains provenant d’individus décédés du syndrome de Rett. L’objectif est de déterminer si l’anomalie primaire du cil est répandue dans tout le cerveau ou spécifique à certains types de neurones.
