Les enfants qui développent des rides profondes, une croissance rabougrie et des os et des vaisseaux sanguins au vieillissement rapide dès l’âge de 1 à 2 ans peuvent souffrir du syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trouble génétique rare et incurable qui affecte environ une personne sur huit millions. L’espérance de vie moyenne pour les patients n’est que de 14,5 ans et à ce jour, aucun traitement curatif n’existe.
Le seul médicament approuvé par la FDA pour la progeria, Lonafarnib (Zokinvy), a un coût extraordinaire – est un coût de 1,4 milliard de KRW (1 million USD) par dose – et ne fournit qu’une modeste extension de durée de vie de 2,5 ans. Le traitement nécessite souvent une combinaison avec d’autres thérapies et comporte le risque d’effets secondaires importants, soulignant le besoin urgent d’options thérapeutiques plus efficaces et plus sûres.
Une équipe de recherche dirigée par le Dr Sun-UK Kim au Center for Next Genération Animal Resources, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB), a développé avec succès le monde’S Première thérapie de ciblage de l’ARN de précision pour la progeria en utilisant la technologie de régulation des gènes de nouvelle génération. Leur nouvelle approche élimine sélectivement les transcriptions d’ARN à l’origine de la maladie tout en préservant la fonction des gènes normaux, améliorant considérablement la sécurité et ouvrant de nouvelles possibilités de traitement. Les résultats sont publiés dans la revue Thérapie moléculaire.
Le HGPS est causé par une mutation en un seul point dans le gène LMNA, ce qui conduit à la production de progerine, une protéine toxique et anormale. La progérine perturbe la structure de l’enveloppe nucléaire dans les cellules, accélérant le vieillissement cellulaire et provoquant des symptômes similaires au vieillissement avancé – os de pointe, artères raidites et, finalement, l’échec des organes vitaux.
Pour contrer cela, le Dr Kim’L’équipe S a conçu un « ciseaux » moléculaires guidés par l’ARN basé sur RFXCAS13D (associé à un GRNA progerin conçu sur mesure). Cet outil de précision distingue l’ARN mutant des transcrits normaux, permettant une dégradation sélective de la progerine tout en épargnant des protéines de lamin A saines.
Contrairement aux méthodes traditionnelles d’édition génique comme CRISPR-CAS9, qui modifient définitivement l’ADN et présentent des risques de mutations hors cible, cette stratégie de ciblage de l’ARN modifie uniquement l’ARN. Il offre ainsi un profil de sécurité plus élevé et permet même une réversibilité en cas d’effets involontaires.
Lorsqu’elle est appliquée à un modèle de souris portant la mutation de la progeria, le traitement a considérablement inversé les symptômes de la maladie caractéristique, y compris la perte de cheveux, l’atrophie cutanée, la courbure vertébrale et la mobilité réduite. Les souris traitées ont également montré un poids corporel restauré, une fonction d’organe reproducteur et une amélioration de la santé cardiaque et musculaire – en respectant l’état de témoins sains.
Au-delà du traitement de la progeria, l’étude souligne également le potentiel de régulation précise des processus de vieillissement. Les chercheurs ont constaté que les niveaux de progerine augmentent naturellement dans les cellules de la peau humaine vieillies, et l’application de l’outil de ciblage de l’ARN a contribué à retarder certains signes de vieillissement dans ces cellules.
Le Dr Sun-UK Kim, le chercheur principal, a déclaré: « Cette technologie s’applique non seulement au syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, mais détient également un potentiel thérapeutique pour plus de 15% des troubles génétiques causés par des erreurs d’édition d’ARN. Nous nous attendons à ce que cela évolue en une technologie de plate-forme polyvalente avec une large applicabilité aux maladies liées à l’âge, au cancer et aux désordonnants neurodégiens. ».
