Guoping Li, Ph.D., du Département d’anesthésie, des soins intensifs et de la médecine de la douleur au Massachusetts General Hospital, est l’auteur principal, et Saumya Das, MD, Ph.D., du Centre de recherche cardiovasculaire au Massachusetts General Hospital, est l’auteur principal d’un document publié en Scienceintitulé « Un petit ARN dérivé d’ARNt sensible à l’hypoxie confère une protection rénale via l’autophagie de l’ARN. »
Dans cette interview, ils discutent de leur travail.
Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane?
Les cellules contiennent des molécules auxiliaires appelées ARN de transfert (ARNt), qui transportent des blocs de construction (acides aminés) pour fabriquer des protéines. Ces ARNt peuvent être décomposés en pièces plus petites appelées ARN dérivées d’ARNt (ARNnc ou TDR) qui ont de nouveaux emplois – pour aider les cellules à gérer le stress et les situations difficiles.
Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur un TDR spécifique, appelé TRNA-ASP-GTC-3’TDR, qui devient plus abondant pendant le stress. L’ARNA-ASP-GTC-3’TDR est présent au départ dans les cellules rénales et augmente en réponse aux signaux de stress liés à la maladie dans la culture cellulaire et à plusieurs modèles de souris de maladies rénales. Surtout, ses niveaux sont également plus élevés dans des conditions humaines comme la prééclampsie et les premières maladies rénales.
TRNA-ASP-GTC-3’TDR aide à protéger les cellules rénales en régulant un processus critique appelé autophagie, où les cellules se décomposent et réutilisent leurs propres parties. Le blocage de l’ARNt-ASP-GTC-3’tDR dans les modèles de maladies rénales a entraîné plus de lésions rénales, notamment la mort cellulaire, l’inflammation et les cicatrices.
Pour tester si l’augmentation de ce TDR pourrait aider, nous avons développé un moyen d’augmenter ses niveaux dans les reins de souris. Les souris avaient plus de protection rénale avec moins de cicatrices, d’inflammation et de blessures lorsque ce TDR était présent à des niveaux plus élevés.
Nous avons également appris que la forme pliée unique du TDR, appelée g-quadruplex, est essentielle pour son effet protecteur. Cette forme l’aide à se lier aux protéines qui gèrent l’autophagie, ce qui en fait une nouvelle cible potentielle pour les traitements rénaux à l’avenir.
Sur quelle question enquêtiez-vous?
Nous avons cherché à déterminer la régulation et la fonction du nouveau TRNA-ASP-GTC-3’tDR qui augmente considérablement avec le stress dans différents types de cellules et est exprimé à des niveaux élevés au départ dans les tissus et les cellules métaboliquement actifs.
Quelles méthodes ou approche avez-vous utilisées?
Nous avons développé de nouveaux outils pour évaluer sa biogenèse, réactifs pour faire taire cette molécule à l’aide d’approches d’apprentissage automatique et fournir / augmenter ses niveaux. Ces outils permettent un contrôle précis de ses niveaux d’étudier son rôle et son potentiel thérapeutique dans la culture cellulaire et les modèles de maladies.
Qu’as-tu trouvé?
Nous avons constaté que l’ARNt-ASP-GTC-3’tDR sensible à l’hypoxie maintient l’homéostasie cellulaire dans les cellules rénales en régulant le flux autophagique et joue un rôle clé dans la réponse au stress. Les niveaux de TRNA-ASP-GTC-3’TDR ont augmenté de manière aiguë dans les modèles animaux et les cultures de cellules humaines pour améliorer le flux autophagique et protéger contre les lésions cellulaires, l’inflammation et la fibrose.
Quelles sont les implications?
Nous avons identifié une molécule d’ARN prometteuse qui pourrait être ciblée thérapeutiquement pour traiter les patients atteints de maladies rénales, telles que la maladie rénale chronique.
Quelles sont les prochaines étapes?
Nous développons des plateformes et des outils pour étudier le potentiel thérapeutique de ce TDR dans les maladies rénales et cardiaques. Ces nouveaux outils aideront à déterminer la sécurité, la durabilité et toute toxicité des traitements. De plus, nous développons des outils d’édition d’ARN à base de CAS13 pour améliorer l’expression du TDR endogène, un moyen beaucoup plus efficace de manipuler le TDR propre de la cellule.
