La douleur chronique est l’un des problèmes de santé les plus courants et les plus coûteux du pays, affectant environ un adulte américain sur cinq et coûtant environ 600 milliards de dollars chaque année en dépenses médicales, en perdus et en handicap, selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Stanton McHardy, directeur du Center for Innovative Drug Discovery (CIDD) et professeur de chimie, contribue à trois programmes de recherche révolutionnaires visant à développer des médicaments sûrs et non opioïdes pour gérer la douleur.
Pour beaucoup au Texas, les opioïdes sont une prescription courante de soulagement de la douleur, mais ces médicaments puissants comportent des risques importants, notamment la dépendance et la surdose. Selon le Texas Department of State Health Services (DSHS), les décès d’empoisonnement aux drogues du Texas, qui sont largement attribués aux surdoses d’opioïdes, ont augmenté de plus de 75% au cours des cinq dernières années.
« Ces projets de recherche visent à trouver de meilleures solutions », a déclaré McHardy. « Le développement de nouveaux médicaments contre la douleur non opioïdes est d’une signification médicale incroyable et offre de solides avantages sociétaux. »
Ciblant l’enzyme
En partenariat avec Kenneth M. Hargreaves, directeur du Center for Pain Therapeutics and Addiction Research à UT Health San Antonio, McHardy développe des inhibiteurs de petite molécule qui bloquent un type d’enzyme liée à la douleur appelée PLA2. En ciblant cette enzyme, l’équipe espère concevoir des médicaments efficaces et non addictifs qui empêcheront le trouble d’utilisation des opioïdes (OUD) avant son début.
« Mes recherches à l’UTSA se concentrent sur la conception, la synthèse et l’optimisation des relations structure-activité des petites molécules par le biais d’études de chimie médicinale », a ajouté McHardy. « Notre expertise sera appliquée à la découverte d’inhibiteurs puissants et efficaces de petites molécules pour le développement de thérapies non opioïdes sur la douleur. »
Radhika Amaradhi est en étroite collaboration avec McHardy, associé de recherche spéciale et chimiste principal du programme de recherche. Ils sont rejoints par d’autres membres du personnel du Center for Innovative Drug Discovery et de plusieurs étudiants de l’UTSA dans le groupe de recherche de McHardy qui seront impliqués dans l’analyse moléculaire, les études informatiques et la synthèse chimique requise pour découvrir ces objectifs prometteurs pour le développement de médicaments.
Récepteurs de la douleur spécifiques
Dans un projet séparé, McHardy collabore avec William Clarke, professeur de pédologie distingué et professeur de pharmacologie de Maharaj Ticku, et Kelly Berg, professeur de recherche chez UT Health San Antonio, sur une approche innovante de la gestion de la douleur en ciblant les nerfs de la douleur dans le corps plutôt que dans le cerveau.
Ce travail se concentre sur deux récepteurs de la douleur spécifiques, connus sous le nom de récepteur opioïde delta (DOR) et le récepteur opioïde Kappa (KOR). Ces récepteurs se lient les uns aux autres pour former un hétéromère DOR-KOR. Lorsque l’hétéromère est activé sélectivement, la douleur est considérablement réduite sans les risques liés aux opioïdes traditionnels.
Le groupe de recherche utilise une combinaison de synthèse chimique et de dépistage de médicaments sur ordinateur pour identifier les composés qui ne fonctionnent que sur cet hétéromère Dor-Kor, qui pourrait établir les bases d’une nouvelle classe d’analgésiques qui sont à la fois sûrs et efficaces.
Dans le laboratoire de McHardy, Kallee Diaz, étudiant doctorant en UTSA, exécute tous les Rounds de recherche en chimie médicinale et Daniel Rounds, UTSA senior spécialisé en chimie, travaille sous le mentorat de Nick Clanton, directeur adjoint de la modélisation moléculaire CIDD.
Les options de traitement actuelles sont limitées et sont constituées d’une thérapie opioïde à long terme, qui s’adresse à une dépendance et perd de l’efficacité au fil du temps. Un troisième projet de recherche de l’UTSA a récemment été publié dans JCI Insightune revue en plein air qui publie des études liées au traitement de la maladie, abordant la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN), une affection nerveuse débilitante qui affecte environ la moitié des patients de chimiothérapie un an après le traitement.
Douleur nerveuse réduite
McHardy a collaboré avec Robert Messing, professeur de neurosciences et de neurologie à UT Austin, et Michela « Micky » Marinelli, professeur agrégé de neurosciences à UT Austin, et Jon Levine, professeur émérite de chirurgie orale et maxillofacie (CIDD-0150612) qui bloque une enzyme liée à la douleur connue sous le nom de PKCε.
L’équipe du laboratoire de McHardy est composée de Hans de Kraker, chercheuse post-doctorale, et de Leslie Barierra UT San Antonio Doctoral, avec un soutien supplémentaire de Clanton dans le noyau de pharmacologie préclinique Voelcker. Dans les études de recherche sur le composé de plomb développé par l’équipe, le CP612 a réduit la douleur nerveuse causée par la chimiothérapie et a également atténué la douleur pendant le retrait des opioïdes, mais sans être addictive ou interférer avec d’autres médicaments contre la douleur.
« En créant des équipes de recherche multidisciplinaires et en incorporant des technologies clés et en se concentrant sur de nouvelles cibles médicamenteuses, notre recherche collaborative espère identifier de nouvelles options de traitement pour des millions de personnes vivant avec une douleur chronique », a déclaré Mchardy. « De plus, l’intégration des objectifs de recherche spécifiques et axés sur des hypothèses dans ces programmes permet aux étudiants de l’UTSA d’être soigneusement impliqués, en atteignant leurs exigences de diplôme, de formation et de thèse, tout en apprenant simultanément plusieurs aspects des programmes de découverte de médicaments. »
