Les fibroblastes, les cellules qui réparent les lésions cardiaques, pourraient provoquer un cycle de raidissement et de cicatrices dans certaines conditions cardiaques.
La cardiomyopathie dilatée, une cause principale d’insuffisance cardiaque, a été considérée comme enracinée dans des cellules musculaires cardiaques défectueuses. Mais le cœur est un système complexe de types de cellules en interaction.
Une étude publiée dans Science a réexaminé le rôle des fibroblastes et a constaté qu’ils pourraient contribuer au trouble.
« Nous avons vu que les fibroblastes autrement normaux ne sécrétaient pas simplement des protéines matricielles extracellulaires comme ils le font dans presque tous les autres milieux », a expliqué Jen Davis, professeur agrégé de bio-ingénierie à l’école de médecine de l’Université de Washington et UW College of Engineering. « Au lieu de cela, ils utilisaient leurs propres corps cellulaires pour maintenir le cœur ensemble, ce qui a provoqué le raidissement de l’organe. Alors que le cœur s’affaiblissait et s’affaibliait, ils ont commencé à faire des quantités excessives de fibrose. »
L’équipe a démontré que la fermeture d’une voie de signalisation dans les fibroblastes voyous rétablissait le fonctionnement cardiaque dans les modèles de laboratoire. Cette constatation pourrait avoir des implications thérapeutiques.
Dans une cardiomyopathie dilatée, le cœur a du mal à pomper efficacement. La maladie affecte environ 1 personnes sur 250 dans le monde, ce qui en fait l’une des formes héréditaires les plus courantes d’insuffisance cardiaque. Les traitements efficaces restent insaisissables.
Il y a près d’une décennie, les chercheurs de l’UW ont commencé des études sur la façon dont les fibroblastes aident à l’entretien cardiovasculaire. Lorsque le cœur est blessé, les fibroblastes entrent en action. Ils sécrètent des protéines qui créent une cicatrice pour garder le cœur intact.
Cette fibrose était considérée comme un effet secondaire, plutôt qu’un conducteur principal, de conditions comme la cardiomyopathie dilatée. Les dernières recherches révèlent cependant que les fibroblastes ne font pas seulement le contrôle des dommages de routine; Ils pourraient aggraver le problème.
Le Davis Lab à l’Institut de cellules souches et de médecine régénérative des cellules cardiaques génétiquement modifiées chez la souris pour exprimer une mutation associée à une cardiomyopathie dilatée. Cette approche a exposé l’interaction entre les divers composants biologiques de la fibrose, notamment les cellules musculaires, les fibroblastes et la matrice extracellulaire, ainsi que les signaux mécaniques émanant de l’expansion et de la contraction du cœur.
Plusieurs autres laboratoires UW – ceux de Mike Regnier, Farid Moussavi-Harami, Nate Sniadecki et Cole Deforest – se sont collaborés. Les co-prières du journal sont Ross Bretherton, une ancienne étudiante diplômée co-mentée par Davis et Deforest, et Bella Reichardt, qui a terminé son doctorat au Davis Lab.
Le laboratoire de biomécanique cellulaire a utilisé des outils tels que les tissus cardiaques d’ingénierie et les hydrogels synthétiques qui leur ont donné un contrôle précis sur l’environnement cellulaire.
« Nous pouvions voir clairement le modèle », a déclaré Reichardt. « Nous avons vu les fibroblastes commencer à rénover la matrice extracellulaire, nous avons vu le cœur devenir plus rigide en conséquence, et nous avons vu comment cela a repoussé plus de problèmes dans les cellules musculaires, ce qui exacerbe les cicatrices. Il a continué à boucler dans un cycle vicieux. »
Reichardt a ajouté: « Nous avions une autre souris génétiquement modifiée dans laquelle nous pourrions assommer la voie de signalisation P38 dans les fibroblastes et arrêter à la fois l’expansion de la population de fibroblastes et le début tardif de la production de cicatrice, ce qui a également empêché une partie de l’altération à la fois dans le myocyte et au niveau du cœur. la perte de fonction associée aux maladies cardiaques. «
Au Center for Translational Muscle Research, l’équipe de Regnier a effectué des analyses fonctionnelles à plusieurs échelles de la biomécanique de la fibrose aux niveaux de la protéine, des cellules et des organes entiers.
« Nous voyons une fois de plus que les signaux mécaniques entraînent tous les problèmes », a noté Davis, « lorsque le cœur se développe, il se remplit de sang. Nous pensons que les fibroblastes essaient d’empêcher la surexpansion de ne pas laisser le ballon apparaître. »
Les patients atteints de cardiomyopathie dilatée se sont généralement prescrits de médicaments contre l’insuffisance cardiaque. Certains bénéficient de médicaments qui stimulent le pouvoir contractile des protéines de myosine dans la machinerie de pompage du cœur. Bien que ces interventions puissent aider à gérer les symptômes, ils n’arrêtent pas de cicatrices ou ne guérissent pas la maladie.
« Nos données montrent que le simple traitement des cellules musculaires ne sera pas suffisant pour les patients DCM », a déclaré Davis. « Il est également essentiel de cibler les fibroblastes. »
« La plupart des conditions cardiaques ont une réponse fibrotique qui peut être nocive », a déclaré le cardiologue de l’UW Medicine, le Dr Moussavi-Harami. « Mais nous n’avons pas beaucoup de thérapies pour y remédier. Le caractère unique de cette étude est que nous montrons une amélioration fonctionnelle en éliminant la voie P38 qui entraîne la fibrose. Je pense que cette stratégie, en combinaison avec d’autres thérapies comme les activateurs de myosine, pourrait être bénéfique pour les patients qui ont des cardiomyopathies génétiques comme DCM. »
Moussavi-Harami imagine que les patients pourraient un jour être classés par le niveau de fibrose – élevé, moyen ou faible – pour guider les traitements personnalisés.
