Un médicament expérimental maintenant dans les essais cliniques en tant que traitement contre le cancer pourrait aider à stimuler la puissance des traitements de la tuberculose de première ligne (TB) en aidant les cellules infectées à mourir une mort plus douce, rapportent les chercheurs de Johns Hopkins en médecine, sur la base de la recherche sur le modèle de souris de la maladie dommageable pulmonaire. Résultats de l’étude, publié dans Communications de la naturepourrait entraîner des thérapies plus efficaces et moins onéreuses qui réduisent les dommages pulmonaires chez les survivants de la tuberculose. Il pourrait également empêcher le dysfonctionnement pulmonaire longtemps après la fin du traitement, qui est de plus en plus reconnu comme une maladie pulmonaire post-TB qui affecte des dizaines de millions de patients atteints de tuberculose.
« Les schémas thérapeutiques actuels pour la tuberculose sont longs, coûteux et laissent les patients vulnérables à la rechute et aux cicatrices pulmonaires. Nos recherches montrent que l’ajout d’une thérapie dirigée par l’hôte a une promesse extraordinaire de résoudre ces problèmes », a déclaré Stuning auteur Sanjay Jain, MD, une pédiatrie pédiatrique des maladies infectieuses spécialisées à la médecine de la médecine de Johns Hopkins.
Bien qu’évitable et traitable, la tuberculose est de nouveau devenue la principale cause de décès à l’échelle mondiale, avec environ 1,25 million de décès et 10,8 millions de nouveaux cas en 2023, selon l’Organisation mondiale de la santé. Des centaines de milliers de ces infections sont résistantes aux traitements antibiotiques standard, compliquant la récupération des patients.
La tuberculose est causée par Mycobacterium tuberculosis, un type d’espèce bactérienne. Dans les premiers stades, les cellules pulmonaires infectées limitent la propagation par apoptose, un processus moléculaire naturel et étroitement régulé qui les fait mourir. En revanche, les infections à la tuberculose à un stade ultérieur provoquent une nécrose incontrôlée, un type différent de mort cellulaire qui entraîne une inflammation généralisée et des dommages aux tissus environnants. Bien que l’apoptose puisse être comparée à la démolition contrôlée d’un bâtiment, explique Jain, la nécrose ressemble plus à la destruction par une bombe.
La bactérie causante à la TB incline l’équilibre loin de l’apoptose et vers la nécrose en incitant les « cellules hôtes » infectées à produire du BCL-2, une famille de protéines anti-apoptotiques. Ce détournement d’une voie moléculaire typiquement saine présente des avantages significatifs pour M. tuberculosis, explique Medha Singh, Ph.D., le premier auteur de l’étude et une maladie infectieuse pédiatrique à l’école de médecine, favorisant les niches nécrotiques dans les poumons qui empêchent les attaques du système immunitaire et permettent aux bactéries de se multiplier.
Bien que des recherches antérieures aient suggéré d’inhiber le BCL-2 comme stratégie de lutte contre la tuberculose, cette thérapie dirigée par l’hôte – a été réalisée dans les cellules hôtes infectées, plutôt que les bactéries infectieuses – n’avait jamais été testée à l’aide d’un traitement TB du monde réel, dit Singh.
Pour ce faire, dans leur étude, les chercheurs ont commencé à traiter les souris exposées à M. tuberculosis avec la rifampin d’antibiotiques, l’isoniazide et le pyrazinamide (RHZ), ont considéré le traitement standard de la tuberculose dans le monde. De plus, ils ont donné une partie de la souris Navitoclax, un inhibiteur de BCL-2 actuellement dans des essais cliniques pour traiter le cancer en accélérant la mort cellulaire programmée.
Par rapport aux souris qui n’ont reçu que RHZ, celles qui ont également reçu Navitoclax ont eu une réduction de 40% des lésions nécrotiques dans leurs poumons, et l’infection était moins susceptible de se propager à d’autres organes tels que la rate sur quatre semaines de traitement.
Imagerie chez les animaux vivants utilisant des technologies de tomographie par émission de positrons (TEP) cliniquement traduisibles pour l’apoptose et la fibrose a montré que l’ajout de Navitoclax a doublé la quantité d’apoptose pulmonaire et de cicatrices pulmonaires réduites par 40% par rapport aux traitements standard de TB, indique Laurence Carroll, Ph.D., un auteur d’étude et professeur adjoint de radiologie dans l’école de médecine.
Bien que Navitoclax n’a eu aucun effet seul sur M. tuberculosis, les animaux qui ont reçu le médicament avec RHZ ont diminué leur charge bactérienne 16 fois plus efficacement.
Ces résultats suggèrent que Navitoclax pourrait offrir des effets similaires aux patients TB ainsi qu’aux patients atteints d’autres infections bactériennes chroniques, telles que Staphylococcus aureus et les mycobactéries non TB très répandues aux États-Unis, dit Jain.
Il ajoute que cette idée devrait être testée dans des essais cliniques, idéalement avec l’aide de nouvelles approches d’imagerie pour animaux de compagnie développées au Johns Hopkins Center for Infection and Inflammation Imaging Research, où il sert de directeur, qui pourrait fournir des lectures précoces de la thérapie dirigée par l’hôte et visualiser les cartes pulmonaires.
Si ces essais réussissent, dit-il, les médecins pourraient éventuellement ajouter du navitoclax ou des médicaments similaires au régime d’antibiotiques standard, qui pourrait raccourcir le cours typique de six mois de traitement, réduire l’incidence des cicatrices pulmonaires ou des maladies pulmonaires post-TB et améliorer les résultats pour les patients atteints de TB résistant aux médicaments.
