Selon une étude publiée dans Avancées scientifiques.
Les ciliopathies, un groupe de troubles génétiques, sont causées par des défauts dans la structure ou la fonction des cils, de minuscules organites ressemblant à des cheveux que l’on trouve sur presque toutes les cellules du corps. Ces cils agissent comme des centres sensoriels et de signalisation, jouant un rôle essentiel dans le développement, le maintien des tissus et les processus physiologiques. Lorsqu’ils fonctionnent mal, ils perturbent la signalisation et le transport cellulaires, entraînant des effets généralisés sur plusieurs systèmes organiques.
« Pendant des centaines d’années, nous pensions que les cils ne faisaient rien d’important », a déclaré Erica Davis, Ph.D., professeur de pédiatrie et de biologie cellulaire et développementale, qui était l’auteur principal de l’étude.
« Il s’avère qu’ils sont essentiels au développement et à l’homéostasie parce que c’est ainsi que les cellules communiquent entre elles au début du développement, pendant les processus de régénération et qu’elles perçoivent leur environnement extracellulaire. Si les cils ne fonctionnent pas, beaucoup de choses peuvent mal tourner. »
Dans l’étude, les enquêteurs ont découvert des variantes du CEP76 chez huit personnes non apparentées qui présentaient une gamme de symptômes, notamment des retards de développement neurologique, des problèmes de vision et d’autres problèmes multisystémiques.
En utilisant des cellules dérivées de patients et des modèles de poisson zèbre, Davis et ses collaborateurs ont observé une formation défectueuse de cil, des cils raccourcis et une architecture perturbée au niveau de la zone de transition, une passerelle essentielle pour le trafic moléculaire entrant et sortant du cil. Ces défauts étaient liés à un transport altéré des protéines le long du cil.
Ensuite, en utilisant la protéomique pour cartographier le réseau d’interaction de CEP76, les chercheurs ont trouvé des partenaires connus CCP110 et CEP97, ainsi que de nouveaux partenaires d’interaction ALMS1 (la cause génétique du syndrome d’Alström) et LUZP1, un nouveau gène candidat pour la ciliopathie.
« Le CEP76 n’était auparavant associé à aucune condition humaine », a déclaré Kamal Khan, Ph.D., associé postdoctoral au laboratoire Davis et premier auteur de l’étude.
« Nous avons démontré dans les cellules de patients et dans le poisson zèbre que lorsque CEP76 est absent, la formation des cils est perturbée et le transport au sein des cils est altéré. »
Une meilleure compréhension scientifique des fondements génétiques des ciliopathies offre de l’espoir aux familles touchées par ces maladies rares et souvent débilitantes, a déclaré Davis.
« En comprenant les tâches spécifiques de chaque protéine et en identifiant d’autres ayant des fonctions similaires, nous pouvons mieux interpréter les mécanismes de la maladie et prédire quels individus pourraient avoir des causes génétiques associées », a déclaré Davis, qui est également Ann Marie et Francis Klocke, MD Research Scholar à l’hôpital pour enfants Ann & Robert H. Lurie de Chicago.
« Nous pourrons alors commencer à réfléchir au ciblage thérapeutique de gènes et de protéines similaires qui effectuent des tâches similaires. »
S’appuyant sur ces résultats, Davis a déclaré qu’elle et son laboratoire prévoyaient d’étudier pourquoi les mêmes variantes génétiques peuvent se manifester différemment chez chaque enfant et d’identifier des cibles potentielles de traitement.
« Ce qui m’a fasciné dans les ciliopathies depuis deux décennies, c’est ce qui rend les personnes atteintes différentes les unes des autres ? Pourquoi leurs maladies évoluent-elles différemment ? Pourquoi les parents pourraient-ils regarder leurs deux enfants atteints de la même cause génétique et constater qu’ils sont complètement différents ? Nous pouvons aborder cela d’un point de vue génétique en examinant d’autres variations du génome qui pourraient influencer ces différences », a déclaré Davis.
