De nombreuses personnes atteintes de cancer subissent une perte spectaculaire de tissu musculaire et de graisse. Dans de nombreux cas, même le muscle cardiaque est affecté, ce qui affaiblit encore le corps. Ce syndrome de gaspillage, connu sous le nom de cachexie, affecte environ la moitié de tous les patients cancéreux. Il s’agit d’une cause majeure de résistance au thérapie, de complications et de mortalité accrue.
Des chercheurs de Helmholtz Munich, en collaboration avec l’hôpital universitaire de Heidelberg, de l’Université technique de Munich et du Centre allemand de la recherche sur le diabète ont maintenant identifié un moteur de cachexie auparavant négligé: le foie. Il répond systématiquement aux tumeurs dans d’autres organes – comme l’intestin ou le pancréas – et contribue à la gaspillage tissulaire en libérant des molécules de signalisation spécifiques.
L’étude est publiée dans la revue Cellule.
Le gène de l’horloge silencieux
Dans la cachexie, le métabolisme du foie est fondamentalement reprogrammé. Un gène, qui régule normalement l’activité du foie tout au long de la journée, cesse de fonctionner correctement. À l’aide d’un modèle de souris, les chercheurs ont découvert que cette « horloge interne » était presque complètement fermée.
« Après avoir réactivé le gène, connu sous le nom de Rev-Erbα, en particulier dans le foie des souris affectées, la perte de masse corporelle a été considérablement réduite », explique le Dr Doris Kaltenecker, co-prime auteur de l’étude aux côtés du Dr Søren Fisker Schmidt, et chercheur à l’Institut pour le diabète et le cancer de Helmholtz Munich.
Les molécules de signalisation dérivées du foie conduisent la cachexie
L’équipe a montré que Rev-ERBα régule plusieurs gènes impliqués dans la production de molécules de signalisation dérivées du foie. Lorsque ce gène d’horloge est inactif, le foie libère des niveaux de facteurs accrus qui favorisent la progression de la maladie.
Trois de ces soi-disant hépatokines (LBP, ITIH3 et IGFBP1) sont au cœur du mécanisme nouvellement découvert. Dans les expériences de culture cellulaire, ils ont déclenché des processus cataboliques (dégradés tissulaires) dans les cellules musculaires et graisseuses, qui sont précisément les processus responsables de la gaspillage physique observée dans la cachexie.
De plus, les niveaux de ces protéines étaient nettement élevés dans le sang des patients cachectiques atteints de divers types de cancer. Dans les modèles précliniques, l’inhibition ciblée de ces facteurs a réussi à atténuer leurs effets nocifs.
Perspectives de diagnostic et de thérapie
« Pour la première fois, nous avons pu montrer que le foie n’est pas seulement un répondeur passif de la cachexie, mais contribue activement à la progression de la maladie », explique le Dr Mauricio Berriel Diaz, qui a mené l’étude à Helmholtz Munich. « Nos résultats ouvrent de nouvelles possibilités pour mieux diagnostiquer le syndrome et explorer les interventions thérapeutiques. »
L’étude fournit également une ressource de données complète sur le rôle du foie dans la cachexie, allant des réseaux moléculaires aux changements spécifiques au type cellulaire et aux résultats fonctionnels dans les modèles précliniques. Cet ensemble de données est désormais accessible à la communauté scientifique et peut être utilisé bien au-delà du système modèle étudié.
À long terme, les facteurs identifiés pourraient servir de biomarqueurs au risque de cachexie ou comme des cibles pour de nouvelles thérapies.
« Étant donné qu’il n’y a actuellement aucun traitement approuvé pour la cachexie, nous avons besoin de nouvelles approches de toute urgence », souligne le professeur Stephan Herzig, directeur du Helmholtz Diabetes Center et de l’Institut du diabète et du cancer à Helmholtz Munich et professeur à l’Université technique de Munich.
« Ces résultats démontrent clairement l’importance des interactions systémiques des organes dans la progression du cancer. »
